163350. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluorén-2-ecetsav-származékok előállítására

163350 3 előállíthatók, hogy egy fluorén-2-savhalogenidet a megfelelő diazoalkánnal reagáltatjuk, a képződött diazoketont WolrT-átrendezéssel észterré alakítjuk, majd az észtert hidrolízáljuk. Az I általános képletű savak szerves bázisokkal, például alkílaminokkal és heterociklusos aminokkal, továbbá szervetlen bázisokkal, például ammóniumhidroxiddal, alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxidokkal, -karbonátokkal és -hidrogénkarbonátokkal sókat alkotnak. Ezek a sók felhasználhatók a találmány szerinti eljárás egyes műveleteiben és/vagy a termékek elkülönítése során. Ha a termék sóként keletkezik, az I általános képletű savat a reakciótermék közömbösítésével szabadíthatjuk fel. A találmány szerint készült vegyületek gyulladásgátló hatásúak, és felhasználhatók granulómaszövet (vadhús) képződésének megakadályozására melegvérűeknél. Felhasználhatók továbbá duzzadásos érzékenység, fájdalom és merevség enyhítésére emlősöknél, például reumás artritisz esetében. A találmány szerint készült vegyületek vagy fiziológiailag elviselhető sóik kikészíthetők tabletták, kapszulák, szirup vagy por alakjában. A napi adag 100—2000 mg hatóanyag, előnyösen 100—1000 mg hatóanyag, célszerűen 2—4 részre osztva. Például napi 150 mg/kg testsúly hatásosan csökkenti patkányok lábának karragénnel kiváltott duzzadását. A találmány szerint előállítható vegyületekhez legközelebb álló ismert vegyületet, a fluorén-2-ecetsavat a J. Am. Chem. Soc. 62, 2687—2690 (1940) közlemény ismerteti. A következő példák szemléltetik a találmány előnyös gyakorlati megvalósítását. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban közöljük. 1. példa Fluorén-2-glioxilsav-etilészter 75 g alumíniumkloridnak 200 ml etiléndikloriddal készült, 5°-ra hűtött szuszpenziójához 1 óra alatt, miközben a hőmérsékletet 10° alatt tartjuk, hozzácsepegtetjük 50 g etiloxalilkloridnak és 53,6 g fluorénnek 200 ml etiléndikloriddal készült oldatát. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd jeges vízbe öntjük, a pH-ját 10%-os sósavval beállítjuk 2,0-ra, és az oldatot éterrel extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk, és bepárlás után 86 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 81—82°. A metanolból átkristályosított analitikai minta 81—82°-on olvad. Elemi összetétele (%): C H számított: 76,67 5,30; talált: 76,56 5,35. 2. példa Fluor én-2-glioxilsav 9,95 g fluorén-2-glioxilsav-etilészter és 1,60 g nátriumhidroxid keverékét visszafolyatás közben 100 ml 50%-os vizes etanollal forraljuk, majd lehűtjük, és 10%-os sósavval 2,0 pH-ra megsavanyítjuk. Ezután a reakciókeveréket éterrel extraháljuk, a kivonatot magnéziumszulfáttal szárítjuk, és bepá-4 roljuk. A maradékot benzol és hexán elegyéből átkristályosítva 7,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 135—137°. A benzol és hexán elegyéből többször átkrístályosított analitikai minta 5 139—140°-on olvad. Elemi összetétele (%): C H számított: 75,62 4,23 talált: 75,76 4,47. 10 3. példa a-Metil-a-hidroxifluorén-2-ecetsav 4.5 g fluorén-2-glioxilsavnak 150 ml éterrel készült oldatába hűtés közben 45 perc alatt belecsepegtetünk 2,1 g magnéziumból és 6,5 ml metiljodid-15 ból 145 ml éterben készült Grignard-reagenst. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 2 óra hoszszat keverjük, majd jeges vízbe öntjük. A keverékhez hozzáadunk 250 ml 50%-os ecetsavat, majd 10%-os sósavval megsavanyítjuk 2,0 pH-ra, az éte-20 res réteget elválasztjuk, és a vizes réteget éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat nátriumklorid oldattal és vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk, és bepárolva 3,7 cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspontja 164—168°. Etil-25 acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 170— 171°-on olvad. Elemi összetétele (%): C H számított: 75,54 5,55; talált: 75,28 5,44. 30 4. példa a- Metilén fluor én-2-ecetsav 5,7 g a-metil-a-hidroxifluorén-2-ecetsav és 11,4 ml kénsav 300 ml dioxánnal készült oldatát visz-35 szafolyatás közben 2 óra hosszat forraljuk. A reakciókeveréket vízbe öntjük, és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk, és bepárolva 5,2 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 183—185°. A 40 95%-os etanolból átkristályosított analitikai minta 190—191°-on olvad. Elemi összetétele (%): C H számított: 81,34 5,12; talált: 81,10 5,40. 45 5. példa a-Metilfluorén-2-ecetsav 2.6 g a-metílénfluorén-2-ecetsavnak 50 ml dioxán-50 nal készült oldatát 800 mg 5%-os palládiumszén jelenlétében hidrogénezzük. A reakciókeveréket leszűrjük, és az oldatot bepároljuk. A száraz maradékot szublimálva 2,6 g cím szerinti vegyületet kapunk. A vizes metanolból átkristályosított analitikai minta 55 181—182°-on olvad. 6. példa a-Metilfluorén-2-ecetsav 60 3 g fmorén-2-karbonsav és 10 ml tionilklorid keverékét visszafolyatás közben 3 óra hosszat forraljuk, majd bepároljuk, a kapott savkloridot 25 ml éterben oldjuk, és 15 perc alatt -20°-on hozzácsepegtetjük 3,42 g diazoetánnak 175 ml éterrel ké-65 szült oldatához. A keverést még 15 percig folytatjuk, 2