163349. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 4-amino-(rövidszénláncú)-alkil-3-aril-3,4- -dihidro-2H-1,4-benzotiazinok előállítására

163349 3 A találmány szerinti eljárás termékeit diasztereoizomer vegyületek keverékeiként kaphatjuk, ha azok egynél több aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak. Az ilyen racemátelegyek szétválaszthatok a racemátokká. A találmány felöleli a bázisos csoportot tartalmazó vegyületek savaddíciós sóit is, elsősorban a nem toxikus savaddíciós sókat, továbbá a nem toxikus kvaterner ammóniumsókat. Ezek a savaddíciós sók előállíthatók többek között szervetlen savakkal, mint amilyenek a hidrogénhalogenidok (pl. sósav és hidrogénbromid), kénsav, salétromsav és foszforsav, és szerves savakkal, mint amilyenek a maleinsav, fumársav, borkősav, citromsav, ecetsav, benzoésav, 2-acetoxibenzoésav, szalicilsav, borostyánkősav, teofillin, 8-klórteonllín, p-aminobenzoésav, p-acetamidobenzoésav, nikotinsav, metánszulfonsav vagy ciklohexánszulfámsav. A kvaterner ammóniumsók készülhetnek alkilhalogenidokkal (pl. metilklorid, izobutilbromid, dodecilklorid, cetiljodid), benzilhalogenidokkal (pl. benzilklorid) és dialkilszulfátokkal (pl. dimetilszulfát). A találmány szerinti vegyületek gyulladás elleni szerekként használhatók, és hatásosan gátolják granulóma-szövet képződését melegvérű állatoknál, például a fenilbutazonhoz és az indometacinhoz hasonlóan. Felhasználhatók az ízületek duzzadtságának, fájdalmasságának és merevségének csökkentésére például reumás artritisz esetében. A találmány szerint készült vegyületek és fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóik ismert módon gyógyszerekké dolgozhatók fel perorális vagy parenterális alkalmazásra. Perorális alkalmazásra szánt gyógyszeralakok lehetnek tabletták, kapszulák, szirupok vagy porok, parenterális alkalmazásra oldatok vagy szuszpenziók alkalmasak. A beadott mennyiség 0,1—2 g lehet naponta 2—4 adagban, előnyösen naponta 0,1-1 g. A következő példákban szemléltetjük a találmány szerinti eljárás alkalmazását korlátozás szándéka nélkül. A hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa 2-Acetil-44-( 2-dimetilaminoetil)-3,4-dihidro-3-fenil-2H-1,4-benzotiazin-h idroklorid 27,8 g (0,086 mól) 2-benzilidén-4-(2-dimetilaminoetil)-2H-l,4-benzotiazín-3(4H)-onnak (Op. 98— —100°) 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 20°-on hozzáadunk 40 ml 3 n éteres metilmagnéziumbromid-oldatot. Az oldat hőmérséklete 50°-ra emelkedik, és sárga csapadék válik ki. 30°-ra való lehűlése után 500 ml száraz étert adunk az oldathoz, és 2 óra hosszat visszafolyatás közben keverjük. A keveréket lehűtjük, és hozzáadjuk 15 g ammóniumkloridnak 100 ml vízzel készült hideg oldatához. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 2 ízben 100 ml éterrel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfáton megszárítjuk, és leszűrjük. Az oldószert elpárologtatva 28,8 g világosbarna olajat kapunk. Ezt feloldjuk 300 ml meleg acetonitrilben, és hozzáadjuk 7,6 g oxálsavnak 100 ml acetonitrillel készült oldatát. Lehűlés közben a só kikristályosodik; szűrőn elválasztjuk, és megszá-4 rítjuk. 31,4 g terméket kapunk. Olvadáspontja 175—184°. 100 ml dimetilformamidból átkristályosítva halványsárga terméket kapunk 25,1 g mennyiségben. Olvadáspontja 192—194°. A bázis előállí-5 tására 23,3 g így kapott .oxalátot 100 ml vízben szuszpendálunk, részletekben 15 g káliumkarbonátot adunk hozzá és minden hozzáadás után összesen 3 ízben 200 ml éterrel extraháljuk. A magnéziumszulfáton megszárított éteres oldatot bepárolva 10 17,6 g világos narancsszínű félig szilárd anyagot kapunk. A hídroklorid izopropilalkoholból átkristályosítva 185—186°-on olvad. 2. példa 4-(2-Dimetilaminoetil)-3,4-dihidro-3-fenil-2H-l,4-benzotiazin-2-il-etilketon-hidroklorid 20 18,2 g (0,056 mól) 2-benzilidén-4-(2-dimetilaminoetil)-2H-l,4-benzotiazin-3(4H)-ont az 1. példában leírt módon 30 ml 2,3 n éteres etilmagnéziumbromid-oldattal reagáltatva 20,0 g bázist kapunk. Az utóbbit oxálsavas sója alakjában tisztítjuk (olvadás-25 pontja dimetilformamidból kikristályosítva 210— 212°), majd átalakítjuk a bázissá (sárgásbarna olaj), és azt az izopropanolból átkristályosítva 188—190°on olvadó, a címben megnevezett hidrokloriddá. 30 , ,,, 3. példa 4- (2-Dimetilaminoetil) -3,4-dihidro -3-fenil-2H-l,4--benzotiazin-2-il-propilketon-hidroklorid 35 24,0 g (0,074 mól) 2-benzilidén-4-(2-dimetilaminoetil)-2H-l,4-benzotiazinnak 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadjuk propilmagnéziumbromidnak az éteres oldatát, és a reakciót az 1. példában leírt módon végrehajtva 16,7 g oxálsa-40 vas sót kapunk. Olvadáspontja dimetilformamidból kikristályosítva 210—212°. Ezt az anyagot átalakítjuk az olajos bázissá, majd a tisztított hidrokloriddá. Az így kapott cím szerinti termék izopropilalkoholból átkristályosítva 200—202°-on olvad. 45 4. példa 2-Acetil-4- (2-dimetilaminoetil) -3,4-dihidro-3-p-metoxifenil-2H-l ,4-benzotiazin-hidroklorid 50 20,0 g (0,056 mól) 4-(2-dimetilaminoetil)-2-(p-metoxibenzilidén)-2H-1,4-benzotiazin-3(4H)-onnak 75 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát az 1. példában leírt módon 26 ml 3 n éteres metílmagnézium-55 bromiddal reagáltatva 15,0 g oxálsavas sót kapunk. Olvadáspontja acetonitrilből kikristályosítva 135— —137°. Ezt a terméket átalakítjuk a bázissá (narancsvörös szirup), majd a cím szerinti hidrokloridsóvá. Olvadáspontja acetonitrilből ki kristályosítva 60 203—205°. 5. példa 2-A cetil~3- (p- klórfenil) - 4 - (2-dimetilaminoetil) -3,4-65 -dihidro 2H-l,4-benzotiazin-hidroklorid 2