163337. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 5-metil-dipirazolo[3,4-b:3',4-d]-piridin-3(2H)-onok előállítására
3 163337 4 A VI általános képletű vegyületet ezután alkilezzük, például egy metilhalogeniddel, amilyen a metiljodid. Ezt a reakciót a VI általános képletű vegyület sójának, például alkálifémsójának a metilhalogeniddel oldószer, például dimetilformamid jelenlétében magasabb hőmérsékleten való melegítésével hajtjuk végre. Az így kapott sót vizes nátriumkarbonát vagy káliumkarbonát oldattal közömbösítve VII általános képletű vegyülethez jutunk - ebben a képletben Rt, R 2 és Alk a fenti jelentésűek -. A VII általános képletű terméket feloldjuk egy iners, előnyösen vízmentes szerves oldószerben, például egy alkoholban, amilyen az etanol, hidrazint vagy hidrazinhidrátot adunk az oldathoz, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten tartjuk legfeljebb 24 óráig. Ezután a keletkezett I általános képletű vegyületet elkülönítjük. A találmány szerint készült új vegyületek csillapítják a központi idegrendszert, és felhasználhatók nappali nyugtatókként vagy ataraktikus szerekként félelmi vagy feszültségi állapot feloldására emlősöknél a klórdiazepoxidhoz hasonlóan. Ebből a célból az I általános képletű vegyületet vagy ilyen vegyületek keverékét perorálisan vagy parenterálisan tabletták, kapszulák vagy injekciók alakjában alkalmazzuk/Naponta egyetlen adag vagy 2—4 részadag 1-50, előnyösen 2-15 mg/kg testsúly alapon adagolva megfelel. Az adagok perorálís vagy parenterális alkalmazásra szánt 10—250 mg hatóanyagtartalmú, azonkívül a szokásos hordozót, kötőanyagot, tartósítószert, stabilizálószert, ízesítőszert és egyéb segédanyagokat tartalmazó adagokban készíthetők ki. Az új vegyületek azonkívül fokozzák az adenozin-3',5'-ciklusos monofoszfát intracelluláris koncentrációját, és ezért egyetlen vagy 2-4 részre osztott napi 1-100, előnyösen 10-50 mg/kg testsúly adagban perorálisan vagy parenterálisan beadva alkalmasak az asztma tüneteinek enyhítésére. (Lásd: „The Biochemical Aspects of Hormone Action", Boston 1964, pp. Í49-166.) A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás előnyös gyakorlati végrehajtását. Minden hőmérsékleti adatot Celsius-fokban adunk meg. Példa 6-Etil-5,8-dimetildipirazolo[3,4-b:3',4'-d]piridin-3(2-H)-on a) [(l-etil-3-metil-5-pirazolil)-aminometilén]-malonsav-dietilészter 245 g (2,2 mól) l-etil-3-metil-5-aminopirazolt és 476 g (2,2 mól) etoximetilénrnalonsav-dietilésztert keverés közben 120° fürdőhőmérsékleten 2 óra hosszat melegítünk. A reakció közben képződő etanolt vízlégszivattyúval elszívatjuk. Vákuumdesztillációval 0,1 torr nyomáson 154—160°-on 520 g (az elméletinek 84 %-a) gyorsan kristáyosodó olaj alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Olvadáspontja: 60-67 . b)I-EtU4-hídroxi-3-metil-lH-pirazolo[3,4-b]-piridin-5--katbonsav-etilészter 253 g (0,9 mól) [(l-etil-3-metil-5-pirazolil)-aminometilénj-malonsav-dietUésztert feloldunk 770 g difeniléterben. A reakciókeveréket 235-250°-ra melegítjük (fürdőhőmérséklet), és ezen a hőmérsékleten 1-2 5 óra hosszat reagálni hagyjuk, miközben a képződő etanolt folyamatosan ledesztilláljuk. Az alkohol végső maradékát vízlégszivattyúval távolítjuk el. A difenilétert vákuumban frakcionált desztillálással elkülönítjük. 0,05 torr nyomáson 115-120°-on 195 g (az 10 elméletinek 92 %-a) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 91-93ö. c) 1 -Etil-4,7-dihidro-3,7-dimetil-4-oxo-lH-pirazolo[3,4-b]-piridin-5-karbonsav-etilészter 49,8 g (0,2 mól) l-etil-4-hidroxi-3-metil-lH-pira-15 zolo[3,4-b]-piridin-5-karbonsav-etilészter, 290 g porított káliumkarbonát, 290 ml dimetilformamid és 71 g (0,5 mól) metiljodid keverékét 50°-on 14 óra hosszat keverjük, majd forrón szívatással leszűrjük a fölös káliumkarbonátról. Éjjelen át állni hagyva az 20 1 -etil-4-hidroxi-3-metil-lH-pirazolo[3,4-b]-piridin-5--karbonsavészter-7-metil-ammóniumjodid4-káliumsója kristályosodik ki bizonyos mennyiségű káliumkarbonáttal együtt. A 4-oxovegyület előállítására a káliumsót 75 ml vízben oldjuk. Rövid idő múlva a 25 cím szerinti vegyület kezd kikristályosodni. A dimetilformamidos anyalúgot bepárolva, és az olajos maradékot éterrel kezelve, további cím szerinti terméket kapunk. Az összes hozam 25 g (az elméletinek 47,5 %-a). Etanolból átkristályosítva 30 192-193°-on olvad. Az éteres oldat az i z o mer-1 -etil-4-me toxi-3-me til-1 H-pirazolo[ 3,4-b]piridin-5-karbonsav-etilésztert tartalmazza. Az étert le desztillálva 27,5 g (52 %-a az elméleti mennyiségnek) ilyen 4-metoxivegyületet kapunk. 35 d) 6-Etil-5,8-dimetilpirazolo [3,4-b:3',4'-d]piridin-3(2H)-on 3,3 g (0,0125 mól) l-etil-4,7-dihidro- 3,7-dimetil-4- oxo -1 H - pirazolo[ 3,4-b ] piridin-5-karbonsav-etil-._ észterhez 30 ml etanolban hozzáadunk 1,25 g (0,025 mól) 100 %-os hidrazinhidrátot, és a keveréket 24 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk. A kivált 1,5 g cím szerinti vegyületet szűréssel elválasztjuk, és az anyalúgot vákuumban bepárolva és a csapadékot ., vízzel mosva további 1,4 g terméket kapunk. A két terméket vízmentes alkoholból átkristályosítva összesen 2,75 g (az elméletinek 90 %-a) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 244°. 50 Szabadalmi igénypont Eljárás az I általános képletű új szubsztituált 5-metil-dipirazolo[3,4-b:3',4'-d]piridin-3(2H)-onok 55 előállítására - ebben a képletben R, és R2 azonos vagy különböző 1-4 szénatomos alkilcsoportokat jelentenek - azzal jellemezve, hogy egy VII általános képletű vegyületet - ebben a képletben R! és R2 a fenti jelentésűek, és Alk 1-7 szénatomos alkilcsopor-60 tot jelent — hidrazinnal vagy hidrazinhidráttal reagáltatunk. 1 rajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója. 2 OKISZ Labor 13-0777-Ny/74
