163330. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dipeptid-alapú édesítőszerek előállítására

5 163330 6 Édesítő tabletta Ehető anyagok édesítésére alkalmas egy tétel gázfejlesztő tablettát a következőképpen állítunk elő: 9000 g L-a-aszparagil-L-hexahidrofenilalanin-metilésztert, 4441 g nátrium-hidrogénkarbonátot és 3,059 g nátriumdihidrogénfoszfátot 10 percig keverőberendezésben keverünk, majd 8,4 1 izopropanollal granuláljuk. A kapott anyagot papírtálcákon szétterítve 4 óra hosszat 60 °C-on, majd egy éjszakán át levegőn szárítjuk. A terméket aprítjuk kés-továbbítással, átlagos sebeséggel, 14-es (2,54 cm-enként 14 lyukat tartalmazó) szitán keresztül. 495 g L-leucint (szitán átszitálva) adunk hozzá, 10 percig keverjük, majd a megfelelő méretű tablettákká sajtoljuk. Ily módon 450 000 tablettából álló, tablettánként 20 mg hatóanyagot tartalmazó tételt állítunk elő. Megállapítottuk, hogy a találmány szerinti dipeptidek édesítőképessége függ a dipeptidben jelenlevő egyes aminosavak, mint az aszparaginsav, fenilalanin, tirozin, ill. tirozin-O-alkiléterek sztereokémiái konfigurációjától. Az említett aminosavak mindegyike szerepelhet D-vagy L-alakban, azt találtuk azonban, hogy az L-L izomerek, mint az L-alfa-aszparagil-L-hexahidrofenilalanin-észterek, különösen nagy édesítőképességűek, míg a megfelelő D-D, D-L és L-D izomerek nem mutatnak nagy édesítőképességet. Ezzel szemben az oly izomerelegyek, amelyek az L-L izomert is tartalmazzák, tehát a DL-DL, L-DL és DL-L izomerek ugyancsak jó édesítőképességgel rendelkeznek. A találmány szerinti édesítőszerek különösen alkalmasak cukorbetegek számára készített ételekben és élelmiszer-termékekben a cukor pótlására. Ezek a dipeptidek ugyanis mentesek az olyan kellemetlen utóíztől, amilyen pl. az ismert szintetikus édesítőszerek, mint a szaharin és ciklamát esetében tapasztalhatók. Az (I) általános képletű dipeptidek közül azok, amelyek képletében R hidrogénatomot képvisel, az alkilgyök pedig, amely az észtercsoportban szerepel, metilgyök, már ismertetve voltak az irodalomban (Gregory és mtsai, J. Chem. Soc, 1968, 531), anélkül azonban, hogy az említett szerzők a vegyület édesítőképességéről említést tennének. Az egyéb (I) általános képletű vegyületek azonban újak és előállításuk a jelen találmány körébe tartozik. Az (I) általános képletű új vegyületek a találmány értelmében oly módon állíthatók elő, hogy valamely, az előállítani kívánt terméknek egyébként megfelelő, de a fenilgyűrűben telítetlen (II) általános képletű vegyületet — ahol R és „alku" az (I) általános képlet alatt megadott jelentésűek, ha azonban R hidrogénatomot képvisel, akkor az „alku" csoport legalább 2 szénatomot tartalmaz — valamely hidrogénező katalizátor, pl. 5 %-os ródiumos aktívszén jelenlétében, enyhe reakciókörülmények között, pl. szobahőmérsékleten és 2—4 atm. nyomás alatt, hidrogénnel redukáltunk. Ez az eljárás egyébként analóg módon alkalmazható az említett már ismert dipeptid előállítására is. így pl. ha L-alfa-aszparagil-L-fenilalanin-metilésztert 5 %-os ródiumos aktívszén-katalizátor jelenlétében ;szobahőmérsékleten, 3 atm. nyomás alatt hidrogénezünk, akkor L-alfa-aszparagil-L-hexahidrofenilalanin-metilésztert kapunk. A találmány szerinti új édesítőszerekben hatóanyagként alkalmazásra kerülő dipeptidek előállítási módját közelebbről az alábbi példa szemlélteti. Megjegyzendő azonban, hogy a találmány az új édesítőhatású dipeptidek előállítására vonatkozó részében nincs a példákban csupán szemléltetés céljából megadott kiviteli módokra 5 korlátozva. A példában a hőmérsékleti adatok Celsiusfokokban értendők; a „részek" — amennyiben más nincs megadva — súlyrészeket jelentenek. A példákban leírt termékek optikai forgatóképességét vizesoldatban határoztuk meg. 10 Példa 7,9 rész L-alfa-aszparagil-L-fenilalanin-metilészter 250 rész 0,1 mólos ecetsavoldatban oldunk és ehhez az 15 oldathoz 3 rész 5 %-os ródiumos aktívszén katalizátort adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten, 3 atm. nyomás alatt hidrogénezzük. A reakciót 3 mól-ekvivalens hidrogén elnyeletéséig folytatjuk. Ezután a katalizátort kiszűrjük a reakcióelegyből és a szűrletet 40° 20 hőmérsékletű vízfürdőben, csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékként kapott olajszerű terméket vízmentes etanolban oldjuk, az oldatból az etanolt ledesztilláljuk, majd ezt a műveletet újabb vízmentes etanollal megismételjük. Az így maradékként kapott 25 olajszerű terméket dietiléterrel elkeverjük, amikoris szilárd anyagot kapunk, ezt vákuumban megszárítjuk. Ily módon kristályos alakban kapjuk az L-alfa-aszparagil-L-hexahidrofenilalanin-metilésztert, amely 130—137° körüli hőmérsékleten felhabzás közben olvad. A kapott 30 termék optikai forgatóképessége kb. — 13,5°, szobahőmérsékleten, a nátrium D-vonalára vonatkoztatva. Ha a fenti eljárást az említett fenilalanin-származék helyett 4 rész L-alfa-aszparagil-L-tirozin-metilészterrel folytatjuk le, akkor ugyanilyen módon történő hidro-35 génezés után termékként L-alfa-aszparagil-L-hexahidrotirozin-metilésztert kapunk, amely 101—135° körüli hőmérsékleten felhabzás közben olvad; optikai forgatóképessége — 12,5°, szobahőmérsékleten, a nátrium D-vonalára vonatkoztatva. 40 Ha ugyancsak a fent leírt módon dolgozunk, de (II) általános képletű kiindulóanyagként a példában említett L-alfa-aszparagil-L-fenilalanin-metilészter helyett a kívánt terméknek megfelelő egyéb (II) képletű dipeptidalkilésztereket alkalmazunk, akkor a leírt hidrogénezési 45 eljárással az alább felsorolt (I) általános képletű, a fenilgyűrűben telített dipeptid-alkilésztereket állíthatjuk elő: L-alfa-aszparagil-L-hexahidrofenilalanin-etilészter, fajlagos forgatóképesség —20° metanolban, L-alfa-aszparagil-L-hexahidro-O-metiltirozin-metil-50 észter, fajlagos forgatóképesség —22,5°, L-alfa-aszparagil-L-hexahidrofenilalanin-propilészter, fajlagos forgatóképesség —18°, L-alfa-aszparagil-L-hexahidrotirozin-etilészter, fajlagos forgatóképesség —11°. 55 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás édesítő készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű vegyü-60 letet — amely képletben R hidrogénatomot, hidroxilcsoportot vagy 1—7 szénatomos alkoxicsoportot jelent, „alku" 1—7 szénatomos, a vegyület sztereokémiái konfigurációja pedig DL-DL, L-L, DL-L vagy L-DL lehet — hidrogénnel vagy hidrogénező katalizátor jelenlétében 65 redukálunk, majd a kapott I általános képletű vegyületet 3