163328. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenil-5-hidroxi-2,3-dihidro- 5H-imidazo-[2,1-a]izoindolok előállítására

3 163328 4 A II általános képletű vegyületek előállítását előnyösen körülbelül 20 és 60 °C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen 40 °C és 50 °C között hajtjuk végre. Célszerűen valamely savlekötőszer, nevezetesen egy szerves amin, mint a tri(Cj_4)-alkilamin, például trimetilamin vagy trietilamin, piridin, (C,_3

) alkilpiridin, például metil- vagy etilpiridin vagy valamely alkálikarbonát vagy alkálihidrogénkarbonát, például nátriumkarbonát, illetőleg nátriumhidrogénkarbonát vagy káliumkarbonát jelenlétében dolgozunk. Alkalmas oldószerek például az aromás szénhidrogének, mint a benzol, toluol vagy xilol, a halogénszénhidrogének, mint a diklórmetán vagy kloroform, vagy éterek, mint a tetrahidrofurán vagy dioxán. A reakció időtartama változó, például 3 óra és 24 óra között lehet. A kapott II általános képletű vegyületek ismert módon különíthetők el és tisztíthatók. A II általános képletű vegyületek két különböző kristályalakot vehetnek fel, a keletkező alak függ a kristályosítás körülményeitől, például az oldószertől. AIV és V általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert módon állíthatók elő. Az I általános képletű vegyületek gyógyszerek. Elsősorban éhségcsillapítók és a központi idegrendszert stimulálják, úgyhogy étvágycsökkentő szerekként és pszichikus erősítőszerekként alkalmazhatók. 1. példa 5-Hidroxi-5- (p-klórfenil) -2,3-dihidro-5H-imidazo[2,l -ajizoindol a) 2- (2-p-Toluolszulfonilaminoetil) -3- (p-klórfenil) -3-hidroxiftálimidin b) 5-Hidroxi-5-(p-klórfenil)-2,3-dihidro-5H-imidazo 12,1 -aj-izoindol megnevezett vegyület metanol és metilénklorid 1: 1 arányú elegyéből átkristályosítva 202—203 °C-on olvad. Hozam: 85%. 2. Ugyanezt a vegyületet kapjuk, ha a b) szakaszban 85%-os kénsav helyett 85%-os foszforsavat alkalmazunk. 2. példa 5-Hidroxi-3-(p-klórfenil-2,3-dihidro-5H-imidazo[2,1 -a] izoindol a) 3-Hidroxi-3-(p-klórfenil)-2-(2-p-toluolszulfonilaminoetil) -ftálimidin b) 5-Hidroxi-5-(p-klórfenil) -2,3-dihidro-5H-imidazo [2,1 -a]-izoindol 5-Hidroxi-5- (p-klórfenil) -2,3-dihidro-5H-imidazo [2,1-a]-izoindol a) Az 1. vagy 2. példa a) szakaszához hasonló módon, azonban N-(2-aminoetil)-4-metilbenzolszulfonamid helyett egyenértékű mennyiségű N-(2-aminoetil)-metilszulfonamidból, N-(2-aminoetil)-benzolszulfonamidból, N-(2-aminoetil)-3,4-dimetilbenzolszulfonamidból, N-(2-aminoetil)-2,5-dimetilbenzolszulfonamidból, illetve N-(2-aminoetil)-4-klórbenzolszulfonamidból kiindulva a következő vegyületeket kapjuk: A 3-hidroxi-3-(p-klórfenil)-2-(2-metilszulfonilaminoetil)-ftálimidin; 1. 50 g 2-[2-(p-toluolszulfonilammo)-etil]-3-(p-klór- 55 fenil)-3-hidroxiftálimidint 150 ml 85%-os kénsavhoz adunk, miközben a hőmérsékletet 15—25 °C-on tartjuk. A reakciókeveréket további 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 250 ml vízzel hígítjuk oly módon, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék 25 °C fölé. Az így 60 kapott oldatot 150mlmetilénkloriddal extraháljuk, a két fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 45 %-os káliumhidroxid oldattal közömbösítjük, miközben a hőmérsékletet 15—25 °C-on tartjuk. A kivált terméket szűrőn elválasztjuk, és kétszer 100—100 ml vízzel mossuk. A címben 65 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 43 g N-(2-aminoetil)-4-metilbenzolszulfonamid, 51 g (0,50 mól) trietilamin és 250 ml száraz toluol keverékéhez állandó keverés közben szobahőmérsékleten úgy csepegtetjük hozzá 62 g (0,21 mól) 2-(p-klórbenzoil)-benzoesavkloridnaklOO ml száraz toluolllal készült oldatát, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék 35 °C fölé. A reakciókeveréket további 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a keletkezett szilárd anyagot kiszűrjük és a szüredéket vákuumban bepároljuk. A félig szilárd maradékot 30 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten 150 ml 2 n sósavval kezeljük, és a szilárd terméket szűréssel elválasztva a címben megnevezett vegyületet kapjuk A kristályalakban. Olvadáspontja 81—83 °C. Toluolból átkristályosítva ugyanezt a vegyületet B kristályalakban kapjuk. Olvadáspontja 101—102 °C. Hozam: 90%. 35 50 g 3-hidroxi-3-(p-klórfenil)-2-[2-(p-toluolszulfonilamino)-etil]-ftál imidint keverés közben 2 perc alatt hozzáadunk 135 g 96 %-os kénsavhoz. A hőmérséklet mintegy 50 °C-ra emelkedik, és 1,5 óráig 50 °C-on tartjuk. Ezután a kapott oldatot 30 °C-ra hűtjük, és keverés köz-40 ben 250 ml vizet csepegtetünk hozzá. Hígítás közben a hőmérsékletet 40 °C körül tartjuk. A kapott vizes oldatot 30 percig 10 °C-on keverjük, majd meglúgosítására 220 ml 28—30 %-os ammóniát csepegtetünk hozzá a hőmérsékletet 25 °C-on tartva. A kapott keveréket fél 45 óra hosszat keverjük, majd leszívatjuk. A szűrőlepényt vízzel, utána acetonnal mossuk, és dimetilformamidból átkristályosítva megkapjuk a címben megnevezett vegyületet. Olvadáspontja 201—203 C

C. Hozam: 85%. 50 3. példa 15 33,3 g 2-(p-klórbenzoil)-benzoesavklorid és 100 ml toluol elegyét 3 perc alatt erőteljes keverés közben hozzáadjuk 160 ml toluolban oldott 24,7 g N-(2-aminoetil)-4--metilbenzolszulfonamid és 14,4 g trietilamin elegyéhez. A hőmérsékletet 50 °C-on tartjuk. A reakciókeveréket 20 további 20 percig keverjük, majd 160 ml toluollal híhítjuk, és ismét 50 °C-ra melegítjük. Az oldatot háromszor 50—50 ml vízzel, négyszer 50—50 ml 5 %-os ammóniumhidroxid oldattal és ismét háromszor 50—50 ml vízzel mossuk, miközben a hőmérsékletet 50 °C-on tartjuk. 25 A kapott toluolos oldatot 32 °C-ra hűtjük, és szűrjük. A szüredéket 0 °C-ra hűtjük, és újra szűrjük. A szűrőn maradt egyesített terméket 7 : 1 arányú toluol-kloroform elegyéből átkristályosítjuk. így megkapjuk a címben megnevezett vegyületet A alakban. Olvadáspontja 30 81—83 °C. Hozam: 90%. 2