163299. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-klór-1-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on származékok előállítására
163299 Táblázat I R2 általános képletű vegyület Rí I II a | b III a b IV a | b V H —CH2 —CH 2 —OH 990 3,4 20 6,9 120' 14,8 240' 8,0 Cl —CH2 —CH 2 —OH 1170 2,0 10 25 120' 23 180' 9,0 H —CHa —CH 2 —O— CO—CH3 1760 12,0 80 39 180' 57 180' H —CH2 —CH 2 —CH 2 —OH 3760 10 80 39 120' 51 180' 9,5 Meprobamat (összehasonlító) 900 75 200 110 60' 150 30' 55 esetén a pentetrazol adagolás után nem pusztult el több állat (b). III. Elektromosan kiváltott görcsroham (maximális elektrogörcs) gátlásával meghatározott görcsoldó hatás egereken [L. S. Goodman et al., Arch. int. Pharmacodyn. 78, 144—162. (1949)]. ED50 értékként azt a dózist adjuk meg, amelynek esetén az állatok felénél nem lépett fel a hátsó végtagon merevgörcs (a). A (b) oszlopban azt adjuk meg, hogy az anyag adagolása után milyen időpontban határoztuk meg az ED50 értéket. IV. A vegyületeknek egerek mozgásösszehangolására gyakorolt hatása torziós rúdon meghatározva [F. Gross et al., Schweiz, med. Wschr. 85, 305—309. (1955)]. Az ED50 érték azt a dózist jelenti, amelynek esetén az állatok fele 30 másodpercen belül leesett a torziós rúdról (a). A (b) oszlopban azt adjuk meg, hogy az anyag adagolása után milyen időpontban határoztuk meg az ED50 értéket. V. A vegyületek trankvilláns hatása aranyhörcsög védekező reakciójának befolyásolásával meghatározva [H. Kreiskott, Medizin u. Chemie 7, 57—78. (1963)]. ED50 értékként azt a dózist adjuk meg, amelynek esetén az ingerre adott válaszok (hanyattfekvés) száma a maximális hatás időpontjában a kontroli-állatokkal szemben a felére csökkent. A találmány szerinti vegyületeket előnyösen orálisan adagoljuk. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa 14g8-klór-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-2-ont 4,4 g etilénoxid 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatával 24 órán keresztül 150 °C-on melegítünk 200 ml-es autoklávban. Lehűlés után az autokláv tartalmát kiürítjük, az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 50 ml izopropanolban felvesszük. Eközben 6 g változatlan kiindulási anyag (az elméleti mennyiség 43 %-a) kikristályosodik. Az anyalúgot bepároljuk és a maradékot ecetészterből átkristályosítjuk. így 3,5 g 8--klór-5-(2-hidroxietil)-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5--benzodiazepin-2-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 160—161 °C, a kitermelés az elméleti kitermelés 22%-a. 20 2. példa 14 g 8-klór-5-(2-hidroxietil)-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepint feloldunk 50 ml piridinben és jeges vízzel való hűtés közben hozzáadunk 6,5 g ecetsav-25 anhidridet. A reakcioelegyet 20 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vízbe öntjük, híg sósavval megsavanyítjuk és kloroformmal extraháljuk. A mosott és szárított kloroformos oldatot bepároljuk és a kristályos 8-klór-5-(2-acetoxietil)-l-fenil-2,3,4,5-tetrahid-30 ro-lH-l,5-benzodiazepin-2-ont izopropanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 16,5 g, az elméleti kitermelés 92%-a, olvadáspont: 118—119 °C. 35 3. példa 14 g 8-klór-5-(2-hidroxietil)-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-2-on 50 ml kloroformmal készített oldatát összekeverjük 6 ml piridinnel, majd 9 g tionilkloriddal, és a reakcioelegyet 3 órán keresztül viszszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartjuk. A kloroformos oldatot híg sósavval és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kristályos 8klór-5-(2-klóretil)-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5--benzodiazepin-2-ont etilmetilketonból átkristályosítjuk. Kitermelés: 13 g, az elméleti kitermelés 77%-a, olvadáspont: 180—181 °C. 40 45 50 55 60 65 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű 8-klór-l-fenil-2,3,4,5--tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-2-on vegyületek előállítására — ahol Rj 2—3 szénatomos hidroxialkil-csoportot jelent, amely 1—3 szénatomos karbonsavval lehet észterezve, vagy 2—3 szénatomos halogénalkil-csoportot képvisel és R2 jelentése hidrogénatom —, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű 8-klór-1 -fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on vegyületet — ahol R2 a fenti jelentésű — etilénvagy propilénoxiddal reagáltatunk és kívánt esetben a jelenlevő hidroxil-csoportot észterezzük vagy halogénatomra cseréljük. 2
