163297. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-klór-1-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on származékok előállítására
163297 Táblázat I általános képletű vegyület Rí | Rí I II a b III a b IV a h V Cl J —CO—NH2 >5000 39 80 80 60' 172 240' 4,1 H | —CO—O—C2H 5 >5000 10,6 40 70 180' 34 180' 8,3 Meprobamat (összehasonlító) 900 75 200 110 60' 150 30' 55 A fenti táblázatban az egyes oszlopok az alábbi jelentésűek (az adagolás orális úton történt mg/kg): I. Átlagos halálos dózis 24 óra alatt (LD50), amelyet 15 egyszeri orális adagolással egereken határoztunk, meg [J. T. Litchfield u. E. Wilcoxon, J. Pharmacol, exp Ther.96,99—113. (1949)]. II. A vegyületek görcsoldó hatékonysága pentetrazollal kiváltott görcsrohammal meghatározva egereken 20 [L. S. Goodman et al., J. Pharmacol, exp. Ther. 108, 168—176. (1953)]. A vizsgált anyag átlagos hatékony dózisaként (ED50) azt a dózist adtuk meg, amelynek esetén az állatok felénél nem lépett fel merevgörcs (a). Ezenkívül megadtuk azt a dózist is, 25 amelynek esetén a pentetrazol adagolás után nem pusztult el több állat (b). III. Elektromosan kiváltott görcsroham (maximális elektragörcs) gátlásával meghatározott görcsoldó hatás egereken [L. S. Goodman et al., Arch. int. 30 Pharmacodyn. 78,144—162. (1949)]. ED50értékként azt a dózist adjuk meg, amelynek esetén az állatok felénél nem lépett fel a hátsó végtagon merevgörcs (a). A (b) oszlopban azt adjuk meg, hogy az anyag adagolása után milyen időpontban határoztuk meg 35 azJ3D30 értéket. IV. A vegyületeknek egerek mozgásösszehangolására gyakorolt hatása torziós rúdon meghatározva [F. Gross et al., Schwiz. med. Wschr. 85, 305—309. (1955ft Az ED30 érték azt a dózist jelenti, amelynek 40 esetén az állatok fele 30 másodpercen belül leesett a torziós rúdról (a). A (b) oszlopban azt adjuk meg, hogy az anyag adagolása után milyen időpontban határoztuk meg az ED5o értéket. V. A vegyületek trankvilláns hatása aranyhörcsög 45 védekező reakciójának befolyásolásával meghatározva [H. Kreiskott, Nedizin u. Chemie 7, 57—78., (1963)]. ED30 értékként azt a dózist adjuk meg, amelynek esetén az ingerre adott válaszok (hanyattfekvés) száma a maximális hatás időpontjában 50 kontroli-állatokkal szemben a felére csökkent. A találmány szerinti vegyületeket előnyösen orálisan adagoljuk A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 55 1.példa 18i4g«-klór-l-(2-klórfeml).2,3,4,5-tetrahidro-lH4,5--beazodiazepir^2-ont feloldunk 150 ml acetonban. 8 g NvN^dimetilanilin beadagolása után keverés és jeges víz- 60 zel való hűtés közben 20—30 °C-on hozzácsepegtetünk 8 g klór-hangyasavas etilésztert. A reakcióelegyet szobah&néfsékleten két órán keresztül keverjük, majd 500 ml vízbe- öntjük*. A kikristályosodott 8-klór-l-(2-klórfenil)- 2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-2-on-5- 65 -karbonsavas etilésztert leszűrjük, vízzel mossuk és izopropanolból átkristályosítjuk. N Kitermelés: 17,5 g (az elméleti kitermelés 77%-a), olvadáspont: 159—160 °C. Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő a 8-klór-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on-5-karbon savas etilésztert. 18,4 g 8-klór-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-2-onból kiindulva. Kitermelés: az elméleti kitermelés 84 %-a, olvadáspont: 172—173 °C (ecetsavas etilészterből). 2. példa 15 g foszgén 100 ml kloroformmal készített oldatához keverés és jeges vízzel való hűtés közben hozzácsepegtetjük 27 g 8-klór-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5--benzodiazepin-2-on 200 ml kloroformmal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán keresztül keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A szilárd maradékot összekeverjük 15 g dietilamin 200 ml benzollal készített oldatával, és az elegyet 20 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a kivált dietilaminhidrokloridot kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A kristályos maradékot, amely 8-klór-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-2-on-5--karbonsav-dietilamid, izopropanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 25,5 g (az elméleti kitermelés 69%-a), olvadáspont: 171—172 °C. Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő a 8-klór-l-(2--klórfeniI)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-2-on-5-karbonsavmetilamidot 27 g 8-klór-l-(2-klórfenil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-2-onból kiindulva, dimetilamin alkalmazásával. Kitermelés: az elméleti kitermelés 75%-a, olvadáspont: 223—224 °C (alkoholból). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű 8-klór-l-fenil-2,3,4,5--tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-2-on vegyületek előállítására — ahol Rj 2—3 szénatomos alkoxikarbonil-csoportot, 2—3 szénatomos alkilaminokarbonil-csoportot vagy 3—5 szénatomos dialkilaminokarbonü-csoportot jelent és R2 hidrogén- vagy klóratomot képvisel —, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű 8-klór-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-2-on vegyületet — ahol R2 a fenti jelentésű — a) valamely III általános Képletű sav egy reakcióképes származékával, célszerűen egy savhalogenidjével reagáltatunk — ahol R' metoxi- vagy etoxi-csoportot jelent —, vagy b) foszgénnel és ezt követően valamely R"H általános képletű vegyülettel hozunk reakcióba, ahol R" 1—2 2:
