163282. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazol-származékok előállítására
3 163282 4 A találmányunk tárgyát képező eljárással pl. az alábbi vegyületek állíthatók elő: 1, l-dimetil-3-(2-tiazolil)-2-tiokarbamid; 1, l-dipropil-3-(2-tiazolil)-2-tiokarbamid; N-(2-tiazolil)-pirrolidino-karbotioamid; N-(2-tiazolil)-piperidino-karbotiamid; rac. N-(2-tiazolil)-2-metil-piperidino-karbotioamid; l-metil-l-fenil-3-(2-tiazolil)-2-tiokarbamid; l-benzil-l-metil-3-(2-tiazolil)-2-tiokarbamid; N-(2-tiazolil)-morfolino-karbotioamid; rac. N-(2-tiazolil)-3-metil-piperidino-karbotioamid; N-(2-tiazolil)-4-metil-piperidino-karbotioamid; N-(2-tiazolil)-hexahidro-1 H-azepino-karbotioamid; N-(2-tiazolil)-héxahidro-(2H)-azocino-karbotioamid; N-(4-metil-2-tiazolil)-pirrolidino-karbotioamid. A találmányunk tárgyát képező eljárás egyik foganatosítási módja szerint valamely (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű aminnal reagáltatunk. A reakciót célszerűen iners szerves oldószerben (pl. valamely klórozott szénhidrogénben pl. kloroformban, metilénkloridban vagy etilénkloridban) adott esetben kis mennyiségű kis szénatomszámú alkanol mint oldásközvetítő jelenlétében vagy valamely éterben (pl. tetrahidrofuránban, dioxánban vagy etilénglikoldimetiléterben) végezhetjük el. A reakció-hőmérséklete előnyösen —10 °C és az oldószer forráspontja közötti érték, az optimális érték a reakció-komponensek természetétől függ. Előnyösen atmoszférikus nyomáson dolgozhatunk. A találmányunk tárgyát képező eljárás másik foganatosítási módja szerint valamely (IV) általános képletű vegyületet széndiszulfiddal és valamely (III) általános képletű aminnal reagáltatunk. A reakciót célszerűen iners szerves oldószerben (pl. előnyösen kis szénatomszámú alkanolban, pl. metanolban, etanolban vagy propanolban, különösen előnyösen kevés alkálifémhidroxid, előnyösen nátriumhidroxid; vagy trialkilamin jelenlétében végezhetjük el. A reakció -hőmérséklet előnyösen 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti érték. A reakciót a komponensek természetétől függően előnyösen autoklávban nyomás alatt végezhetjük el. Előnyösen védőgáz alkalmazásával dolgozhatunk. Eljárásunk további foganatosítási módja szerint valamely (IV) általános képletű vegyületet tiofoszgénnel és valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakciót célszerűen iners szerves oldószerben (pl. valamely klórozott szénhidrogénben, pl. kloroformban, metilénkloridban vagy etilénkloridban) adott esetben kevés kis szénatomú alkanol — mint oldásközvetítő jelenlétében, vagy valamely éterben (pl. tetrahidrofuránban, dioxánban vagy etilénglikoldimetiléterben) végezhetjük el. — Areakciót előnyösen bázis (pl. trimetilamin) jelenlétében hajthatjuk végre. A reakció-hőmérséklet előnyösen —10 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti érték. Az optimális hőmérséklet a reakció-komponensek jellegétől függ. A nyomás nem döntő jelentőségű tényező; előnyösen normál nyomáson és védőgáz alkalmazásával dolgozhatunk. Eljárásunk további foganatosítási módja szerint valamely (V) általános képletű vegyületet valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakciót célszerűen iners szerves oldószerben (pl. klórozott szénhidrogénben pl. kloroformban, metilénkloridban vagy etilénkloridban, adott esetben kevés kis szénatomszámú alkanol mint oldásközvetítő jelenlétében) vagy valamely éterben (pl. tetrahidrofuránban, dioxánban vagy etilénglikoldimetiléterben) végezhetjük el. A reakciót előnyösen bázis (pl. trimetilamin) jelenlétében hajthatjuk végre. A reakció-hőmérséklet előnyösen —10 °C és a reakció-5 elegy forráspontja közötti érték. Az optimális hőmérséklet a reakció-komponensek jelentőségétől függ. A nyomás nem döntő jelentőségű tényező; előnyösen normál nyomáson és védőgáz alatt dolgozhatunk. Az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós 10 sóik gyógyszerként alkalmazhatók. E vegyübtek különösen malária ellen hatásosak, mint ezt az alábbi egérkísérlettel igazoljuk: 6-6 egeret 107 Plasmodium berghei-vel parazitáit egér-eritrocitával intraperitoneálisan fertőzünk. A ható-15 anyagot először a fertőzés előtt kb. 4 órával, majd 24, 48 és 72 óra múlva orálisan adagoljuk. A kezelés után 24 órával valamennyi állattól vért veszünk és a mintákat Giemsa szerint megszínezzük. A fertőzés mértékét a kezeletlen kontroli-állatokkal mikroszkopikusan össze-20 hasonlítjuk. ED50 értéknek azt a dózist tekintjük, melynek hatására a kezelt állatoknál a parazita eritrociták száma a felére csökken. A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze: 25 /. táblázat Vegyület ED50 mg/kg p. o. l,l-dimetil-3-(2-tiazolil)-2-tiokarbamid 5 N-(2-tiazolil)-morfolino-karbotioamid; 5 30 N-(2-tiazolil)-pirrolidino-karbotioamid 7 l-metil-l-fenil-3-(2-tiazolil)-2-tiokarbamid 7 1 -benzil-1 -metil-3-(2-tiazolil)-2-tiokarbamid 8 N-(4-metil-2-tiazolil)-pirroIidino-karbotioamid 8 35 Az (I) általános képletű vegyületek akut toxicitása egér-kísérletben általában 500 és 5000 mg/kg p. o. közötti érték. Az (I) általános képletű vegyületeket a humán gyógyászatban orálisan, rektálisan vagy parenterálisan alkal-40 mázhatjuk. Az orális adagolás általában megelőző kezeléseként és a terápiában kerül alkalmazásra, míg a parenterális adagolást súlyosabb esetekben alkalmazzuk. A naponta egyszerre alkalmazott dózis felnőtteknél általában 100—1000 mg, előnyösen 300 és 600 mg közötti 45 érték. Injekciós adagolás esetében a dózis célszerűen nagyobb, előnyösen 500—1000 mg. Az (I) általános képletű vegyületek előnye, hogy ismert maláriaellenes szerekkel nem mutatnak keresztrezisztenciát és így a betegség kezelésére olyan orszá-50 gokban is felhasználhatók, melyekben az ismert maláriaellenes szerek hatástalannak bizonyultak. így pl. azt találtuk, hogy a találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek maláriaellenes hatása Cycjloguanil-, Pyrimethamin- vagy Chloroquin-rezisz-55 tenst íörzsekkel szemben nem kisebb, mint normál törzsek ellen. Az (I) általános képletű vegyületek továbbá az aminanyagcserét befolyásolják, így pl. a dopamin- ß-hidroxiláz enzimre rendkívül erős gátlást fejtenek ki. Azt talál-60 tuk, hogy e gátló hatással rendelkező vegyületek vérnyomáscsökkenést idézhetnek elő. Az (I) általános képletű vegyületeknek a dopamin- ßhidroxiláz enzimre kifejtett gátló hatását az alábbi kísérlettel igazoljuk: 65 A hatóanyagot 2,5 napon át ötször 6-6 db 150—180 g 2
