163270. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14 béta l8-(epoxietanoimino)- szteroidszármazékok előállítására
11 163270 12 savgélen kromatografáljuk. Ily módon 26 mg l'-metil-2'-oxo-3ß-metoxi-3a,9a-epoxi-lla,20£-diacetoxi-14ß, 18-(epoxietanoimino)-5ß,17a-pregnant kapunk, amely egyszeri kristályosítás után aceton-hexán-elegyből 239— 240°-on olvad. [a]D=-64° (0,25). IR: 1725, 1650, 1250 cm-1 4. példa 19 mg r-metil-2 /-oxo-3ß-metoxi-3a,9a-epoxi-lla,20^-diacetoxi-14ß, 18-(epoxietanoimino)-5ß, 17a-pregnánt 7 ml abszolút éter és 2 ml abszolút tetrahidrofurán elegyében 50 ml lítiumalumíniumhidriddel 5,5 óra hoszszat forralunk. Ezután a felesleges lítiumhidridet telített, vizes ammóniumszulfát-oldattal elbontjuk, az elegyet etilacetáttal hígítjuk és vizes nátriumklorid-oldattal semlegesre mossuk. A bepárlás után visszamaradó nyersterméket kovasavgélen (10: 1 arányú) olyan etilacetát-metanol-oldatban kromatografáljuk, amelynek etilacetát-részét előzőleg 10%-os vizes ammóniával telítettük. Ily módon 13 mg kristályos l'-metil-3ß-metoxi-3a,9aepoxi-llae,20i;-dihidroxi-14ß,18-(epoxietanoimino)-5ß,17oe-pregnant kapunk, amely aceton-hexán-elegyből való átkristályosítás után 160—180°-on bomlás közben olvad. IR: 3640, 3560, 3500—3300 (széles), 1095, 1000,950 cm"1 CH 2 Cl 2 -ben. 5. példa 10 mg l'-metil-3ß-metoxi-3a,9a-epoxi-lla,205-dihidroxi-14ß,18-(epoxietanoimino)-5ß,17a-pregnant 5 ml (1: 1 arányú) ecetsavanhidrid-piridin-elegyben 3 óra hosszat 70°-on acetilezünk. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk és a nyersterméket ammóniával telített etilacetáttal kovasavgélen kromatografáljuk. Ily módon 9 mg 1 '-metil-3ß-metoxi-3a,9oc-epoxi-lla,20|-diacetoxi-14ß,18-(epoxietanoimino)-5ß, 17a-pregnánt kapunk, amelyet eddig nem sikerült kikristályosítani. IR: 1725, 1250, 1100, 1005, 960 cm-1. 6. példa 30 mg r-metil-3ß-metoxi-3a,9a-epoxi-lla,20^-dihidroxi-14ß,18-(epoxietanoimino)-5ß,17a-pregnant 1 ml 70%-os vizes perklórsav és 10 ml jégecet elegyében 24 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyunk. Az elegyet ezután 2 n nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, etilacetátot adunk hozzá, a kapott oldatot telített nátriumklorid-oldattal semlegesre mossuk és bepároljuk. Ekkor körülbelül 23 mg nyers l'-metil-3a,9a-epoxi-3ß,lla,20?;-trihidroxi- 14ß, 18-(epoxietanoimino)-5ß, 17a-pregnán marad vissza, amelyet 10%-os vizes ammóniával telített és ezt követően magnéziumszulfáttal szárított etilacetát és metanol (10: 1 arányú) elegyében nagyon tiszta kovasavgélen kromatografálunk. Ily módon körülbelül 15 mg tiszta anyagot kapunk. IR: 3620, 3560, 3500—3300 cm-1 (széles). 7. példa Az 1. példában kiinduló anyagként felhasznált 3ß,205-diacetoxi-14ß-hidroxi-18-(N-metil-2-kloracetamido)-5oc,17ß-pregnant a következőképpen állítjuk elő: a) 100 g ólomtetraacetátot 2 óra hosszat sötétben szobahőmérsékleten szárítunk, utána 20 g száraz kalciumkarbonátot adunk hozzá és az elegyet egy óra hosszat keverés közben és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 1700 ml abszolút ciklohexánban forraljuk. Ezután ehhez a forró iszaphoz erélyes keverés 5 közben hozzáadjuk 21,8 g 3ß-acetoxi-20ß-hidroxi-5ß -pregnán 500 ml abszolút ciklohexánnal készített forró oldatát és 7,7 g szilárd jódot, majd a reakcióelegyet ezt követően egy 1000 wattos izzólámpával kívülről való megvilágítás és ismételt keverés közben további 30 10 percig főzzük. Eközben a jódtartalmú reakcióelegy gyakorlatilag teljes elszíntelenedését figyelhetjük meg. Lehűlés után az elegyet vattán átszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 800 ml acetonban körülbelül 5°-os hőmérsékleten 15 8 n kénsawal készült 8 n krómtrioxid-oldat feleslegével 30 percen keresztül oxidáljuk, utána 20 ml izopropanolt adunk hozzá, etilacetáttal hígítjuk és telített, vizes nátriumklorid-oldattal semlegesre mossuk. A szerves fázis szárítása és bepárlása után kapott nyersterméket 20 1500 ml abszolút metanolban 25 g ezüstaeetáttal keverés közben és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 3 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet ezután vattán átszűrjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot éterben oldjuk és az oldatot (III. aktivitású) semleges 25 alumíniumoxidon szűrjük. Az így kapott nyersterméket 2 kg Merck-féle kovasavgélen (szemcsenagyság 0,05— 0,2 mm), kromatografáljuk; a kovasavgélt előzőleg 200 ml vízzel dezaktiváltuk. Ezután (10: 1 arányú) benzol-etilacetát-eleggyel eluálva 7,5 g 3ß-acetoxi-18,20-30 -epoxi-20^-hidroxi-5a-pregnánt kapunk, amely aceton-hexán-elegyből való kétszeti átkristályosítás után 169°on olvad. [<x]D = +33° (0,45). IR: 3590, 1725, 1250 cm" 1 . b) 1 g 3ß-acetoxi-18,20-epoxi-20?-hidroxi-5a-preg-35 nánt feloldunk 7 ml piridinből és 7 ml ecetsavhidridből készített elegyben és a kapott oldatot nitrogéngázatmoszférában 10 óra alatt 95°-ra melegítjük. A reakcióelegyet ezután hagyjuk lehűlni, etilacetáttal hígítjuk és egymás után 2 n vizes sósavval, telített, vizes nátrium-40 klorid-oldattal, telített, vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal és mégegyszer telített, vizes nátriumkloridoldattal a semleges pont eléréséig mossuk. A semleges elegyet magnéziumszulfáttal szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk és 100-szoros mennyiségű kova-45 savgélen, amelyet előzőleg 10 százalék vízzel dezaktiváltunk, kromatografáljuk. Ezután (10: 1 arányú) benzol-etilacetát-eleggyel először 395 mg 3ß,18-diacetoxi-20-oxo-5a-pregnánt eluálunk. Op. 107° aceton-hexánelegyből való kétszeri átkristályosítás után. 50 [a]D = +70° (0,46). IR: 1740, 1710, 1240 cm" 1 (széntetrakloridban). A későbbi frakciók 386 mg változatlan 3ß-acetoxi-18,20-epoxi-20£-hidroxi-5a-pregnanbol álltak. c) 1,04 g 3ß,18-diacetoxi-20-oxo-5a-pregnant 50 ml 55 diklórmetánban 1,13 g 90 %-os piridinhidrobromidperbromiddal keverés közben szobahőmérsékleten 30 percen keresztül brómozunk. A reakcióelegyet ezután etilacetáttal fhígítjuk, telített, vizes nátriumklorid-oldattal többször mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és 60 csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon 1,23 g nyers 3ß, 18-diacetoxi-17£-bromo-20-oxo-5a-pregnánt kapunk, amelyet előnyösen minden tisztítás nélkül három-órás, 20 ml abszolút dimetilformamidban nitrogéngáz-atmoszférában való főzés útján dehidrobrómozunk. 65 Az elegyet lehűlés után etilacetáttal hígítjuk és legalább 6
