163235. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karboxil-csoportot tartalmazó 6-aminopenicillánsav-származékok, valamint ezek sóinak előállítására

7 163235 8 Jó vákuumban 25 °C-ig melegítve a butanolos oldatról 150 ml butanolt ledesztillálunk, így a megmaradt nedvességet is eltávolítjuk. A visszamaradt kb. 200 ml térfogatú oldatot 200 ml acetonnal keverjük és (0)—( 4- 5) °C-ra hűtjük. Hozzáadjuk 14 g dietilecetsav-nátriumnak 20 ml vízszintes etanollal készült oldatát. A keverést még 1 1/2 órán át folytatjuk, majd szűrjük a kristályos oc-karboxi-benzilpenicillin-nátriumsót, 50 ml száraz acetonnal mossuk és vákuumban foszforpentoxid fölött megszárítjuk. (Kitermelés: 80%.) Jodometriás titrálás szerint 92% tisztaságú. A termék 17,5 g tiszta a-karboxi-benzilpenicillin-dinátriumsó. 8. Az előző példában leírt eljárást alkalmazva az átcsapás után 78%-os kitermeléssel kapjuk a tiszta, 4,5 g «-[(a'-karboxi)-a'-(o-klórfenil)]-acetamido-benzilpenicillin-dinátriumsót. Jodometriás titrálás szerint a termék 92%-os tisztaságú. 9. 4,5 g (0,02 mól) 6-APS-t 50 ml metilénkloridban szuszpendálunk és 5,6 ml (0,04 mól) trietilamint adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd 0 °C-ra hűtjük és az oldathoz 2,4 g (0,02 mól) piridinklórhidrátnak és 1,8 ml piridinnek 20 ml metilénkloridban készült oldatát adjuk. Az elegyet —30 °C-ra hűtjük és hozzácsepegtetjük 3,9 (0,02 mól) 2-tienil-malonsavból készített 2-tienil-malonil-dikloridnak 50 ml metilénkloridos oldatát. Az elegyet 30 percig kevertetjük ezen a hőmérsékleten, majd 50 ml 2n sósavval pH = 2-re savanyítjuk. A vizes részt még 20 ml etilacetáttal kirázzuk és az egyesített diklórmetános és etilacetátos oldatokat 10%-os káliumhidrogénkarbonát oldattal kirázzuk, a pH-t 7-re állítva. Az így kapott vizes fázist, mely tartalmazza a (karboxi)(2-tienil)-metil-penicillin-dikáliumsót, etilacetáttal födjük be és 2n sósavval pH = 2-re savanyítjuk, az etilacetátos fázist 50 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és 50%-os alkoholos dietilecetsavnátrium oldattal kicsapjuk a (karboxi)-(2-tienil)-metilpenicillin-dinátriumsót. Kitermelés 2,3 g; (35%). Analízis: N%: 6,20 S%: 15,30 (Elméleti N%: 6,20 S%: 14,95) Jodometriás titrálás 91 %. IR-spektruma a megfelelő sávokat adja. 2-tienilmalonsav-diklorid készítése: 3,9 g (0,02 mól) 2-tienil-malonsavat 50 ml száraz éterben oldunk és hűtés közben hozzáadunk 1,6 ml tionilkloridot (0,02 mól), 1 csepp dimetilformamidot és fénytől védve szobahőmérsékleten 5 órán át állni hagyjuk, majd vákuumban az étert ledesztilláljuk, a maradékot újból felvesszük éterrel, és a tionilklorid nyomok eltávolítása céljából az étert újból ledesztilláljuk. A visszamaradt barna olajat így használjuk a következő lépésre. Analízis: Cl%: 29,5 (Számított 31,5%). IR-spektruma a jellegzetes sávokat adja. 10. 4,5 g (0,02 mól) 6-APS-t 50 ml metilénkloridban szuszpendálunk és 5,6 ml (0,04 mól) trietilamint adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd 0 °C-ra hűtjük és az oldathoz 2,4 g (0,02 mól) piridinklórhidrátnak és 1,8 ml piridinnek 20 ml metilénkloridban készült oldatát adjuk. Az elegyet —30 °C-ra hűtjük és hozzácsepegtetjük 3,2 g (0,02 mól) 2-furil-malonsavból készített 2-furil-malonildikloridnak metilénkloridos oldatát. Az elegyet 50 percig keverjük a megadott hőfokon, majd 50 ml 10%-os káliumhidrogénkarbonát oldattal megbontjuk, a pH-t 7-re állítjuk. A vizes részt szárazra pároljuk és így 2,1 g a-karboxi-2-furil-metil-penicillin-dikáliumsót kapunk, 30%-os kitermeléssel. Jodometriásan titrálva 90% tisztaságú. IR-spektruma 5 a jellegzetes sávokat adja. A 2-furil-malonil-dikloridot a 2-tienil-malonil-diklorid analógiájára készítettük. 11. 7 g (0,02 mól) a-amino-benzilpenicillinből és 3,9 g (0,02 mól) 2-tienil-malonsavból a 9. példában leírt 10 eljárás szerint készített 2-tienil-malonil-dikloridnak 50 ml metilénkloridban készített oldatából a megfelelő klór-karbonil-vegyületet állítjuk elő. A továbbiakban a 9. példa szerinti eljárást alkalmazzuk. 3,4 g a-(a'karboxi)-[a'-(2-tienil)]-acetamido-benzilpenicillin-dinát-15 riumot kapunk. (Kitermelés: 35 %.) Analízis: N % 7,95; S %: 11,75; talált, N%8,12; S%: 11,25; számított. 12. 7 g (0,02 mól) a-amino-benzilpenicillinből és 3,2 g (0,02 mól) 2-furil-malonsavból készített 2-furil-malonil-20 -dikloridból all. példa szerinti eljárással képezzük a megfelelő klórkarbonil Vegyületet. A továbbiakban a 10. példa szerinti eljárást alkalmazzuk. így 4,2 g a-(a'-karboxi)-[a'-(2-furil)]-acetamido-benzilpenicillin-dinátriumot kapunk. (Kitermelés: 42%.) 25 Analízis: N %: 8,58; S %: 6,00; talált, N%: 8,35; S%: 6,38; számított. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű 6-amino-penicillánsav-30 származékok és sóik előállítására hidrolízissel azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű 6-amino-penicillánsav-származékokat vagy e vegyületek sóit vagy észtereit — mely képletekben R1 jelentése kívánt esetben halogénatommal szubszti-35 tuált aril-csoport vagy kén- vagy oxigén-tartalmú, öttagú heterociklikus csoport, R2

jelentése hidrogénatom, Y jelentése vegyértékvonal vagy (—CO—NH- CH—) 40 | R3 csoport ahol R3

jelentése aril-csoport, és n jelentése 1—4 egész szám, 45 6-APS jelentése 6-amino-penieillánsav-csoport, és X jelentése halogénatom, vízzel és/vagy gyenge bázissal hidrolizáljuk, majd a kapott terméket sóiból felszabadítjuk és/vagy más sóvá alakítjuk. 50 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy (IV) általános képletű vegyületeket, melyek az (I) általános képletű vegyületek egy csoportját képezik, e vegyületek sóit vagy észtereit vízzel és/vagy gyenge bázissal reagáltatunk, mely kép-55 létben R1 jelentése a fent megadott, X jelentése halogén és 6-APS jelentése 6-amino-penicillánsav csoport. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy (V) általános képletű vegyületeket, melyek az (I) általános képletű vegyületek egy cso-60 portját képezik, e vegyületek sóit vagy észtereit vízzel és/vagy gyenge bázissal reagáltatunk — mely képletben 6-APS, Xés R1

jelentése az 1. igénypontban megadott. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy (VI) általános képletű karbon-65 savhalogenideket vízzel és/vagy gyenge bázissal reagál-4