163235. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karboxil-csoportot tartalmazó 6-aminopenicillánsav-származékok, valamint ezek sóinak előállítására
3 163235 4 ahol R3 jelentése aril-csoport, és n jelentése 1—4 egész szám — oly módon, hogy a (II) általános képletű vegyületeket — ahol R1, R 2 , Y, n és 6-APS jelentése megegyezik a fentiekkel és X jelentése halogénatom- vagy e vegyületek sóit vagy észtereit vízzel és/vagy gyenge bázissal hidrolizáljuk. Az R3 csoport helyettesített formában is jelen lehet. Helyettesítők lehetnek pl. halogén-, alkil-, alkoxi-, amino-, nitro-csoportok. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint a (II) általános képletű klór-karbonil-6-APS származék sóját hidrolizáljuk gyengén lúgos közegben pl. alkálihidrogénkarbonáttal, alkáliboráttal, híg lúgoldattal pH = 7—7,5-en, mikoris a célvegyületként keletkezett dikarbonsav diaikálisója a szerves fázisból a vizes fázisba átoldódik. A II általános képletű vegyületek előállítása úgy történik, hogy valamilyen hidroxil-csoportot nem tartalmazó, szerves oldószerben — amely lehet pl. metilénklorid, kloroform, diklóretán — a 6-APS valamely sóját mint pl. trietilaminsóját vagy észterét, pl. trimetil-szilil-észterét reagáltatjuk gyenge bázis jelenlétében — amely lehet N,N'-dimetilanilin vagy piridin — a megfelelő III általános képletű maloníl-dihalogeniddel — mely képletben R1, R 2 és X jelentése a fent megadott (lásd a T/4327 számú közzétett bejelentést, illetve a 160 475 számú szabadalmi leírást). Mivel a klór-karbonil-6-APS származékot a reakcióelegyből előnyösen nem preparáljuk ki, célszerű az elegyből az esetleg nem reagált fenil-malonil-dihalogenid származékot eltávolítani. Megfigyeléseink szerint pl. a fenil-malonil-diklorid 0 °C-on benzilalkohollal reagál sav-megkötőszer jelenlétében és a fenil-malonil-dibenzilésztert adja, míg a klórkarbonil-6-APS származék ilyen hőmérsékleten nem reagál benzilalkohollal. Az így keletkezett dibenzilészter a klórkarbonil-6-APS származék hidrolízise után a szerves fázisban marad és nem szennyezi a végterméket. A hidrolízist célszerű (— 5)—( + 5) °C hőmérsékleten végezni, kálium- vagy nátrium -hidroxiddal, vagy -hidrogénkarbonáttal oly módon, hogy a pH értéke 7—7,5 között legyen. Az I általános képletű 6-APS származékok — ahol R1; R 2 ; Y; n és APS jelentése a fenti — tiszta, kristályos diaikálisóinak kipreparálásához a következő foganatosítási mód szerint járhatunk el: A hidrolízis után kapott vizes oldatot, melynek pH-ja 7—7,5 és kb. 10% fenti dikarbonsav-dikáliumsót tartalmaz, a megfelelő, vízzel nem elegyedő oldószerrel, pl. alkohollal, mint butanollal, etilacetáttal, vagy metil-izo-butil-ketonnal rázzuk ki. Az elválasztott vizes réteget újból fedjük a fenti oldószerek valamelyikével, előnyösen butanollal és a vizes réteg pH értékét 10 %-os sósav oldattal 2—2,5-re állítjuk be. A szerves fázist, amely kb. 10% fenti dikarbonsavat tartalmaz, a vizes résztől elválasztjuk. A vizes részt a fenti oldószerek valamelyikével még kétszer kirázzuk és az egyesített szerves fázisokat telített sóoldattal extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük majd trietilaminnal vagy N-etil-piperidinnel vagy valamely más szerves bázissal semlegesítjük. Az oldat így kb. 3—20 % vizet tartalmaz, melyet azeotrop desztillációval távolítunk el. Az így kapott kb. 15 %-os töménységű oldatot a térfogatával egyenlő térfogatú száraz acetonnal elkeverjük és (0)—( + 5) °C-on 40% töménységű vízmentes etanolban készült valamely organikus alkálisó-oldatot, előnyösen dietilecetsav-nátrium oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez. A kivált diaikálisót, adott esetben dinát-5 riumsót leszűrjük, acetonnal mossuk és vákuumban megszárítjuk. Találmányunkban leírt eljárás szerint jó termeléssel és nagy tisztaságban kapjuk meg a megfelelő halogén-karbonil-6-APS származékokból a dikarbonsavakat, lOj illetve a megfelelő diaikálisókat. A dikarbonsavak kipreparálása a találmányban leírt eljárás szerint eltér az eddig ismert eljárásoktól (768 497 és 804 275 sz. belga szabadalmi leírás), ahol a szabad dikarbonsavat alakítják át dinátriumsóvá. Eljárásunk előnye, hogy a szerves [15 fázisból a víznyomokat azeotrop desztillálással eltávolítjuk és az adott pH értéken így az anyag nem szenved bomlást. Ismeretes ugyanis, hogy a szabad a-karoxilcsoportot tartalmazó dikarbonsavak nagyon könnyen dekarboxileződnek már szobahőmérsékleten. (Brit. 20 Med. Journ. 1967,75. o.) Előny továbbá, hogy a desztillálás folytán koncentráltabb oldatban van jelen a fenti dikarbonsav sója, és a víz eltávolítása miatt az aceton mennyiségét is csökkenteni lehet. Az így kapott dinátriumsó nem folyik el a 25 levegőn és mérsékelten higroszkópos, míg az ismert eljárások szerint vizes butanolból kicsapott só a butanol víztartalmától függően a levegőn elfolyik és nehezen szűrhető. A fentiekben ismertetett feldolgozási mód gazdaságo-30 sabb és lényegesen kevesebb oldószert, illetőleg ezzel járó készüléktérfogatot igényel, mint az eddig leírt tisztítási módok. Eljárásunk ezen lépése önmagában is új és olyan előállítási módoknál is alkalmazható, amelyek szabadalmi 35 bejelentésünk tárgyától eltérnek. Eljárásunk egyik előnyös foganatosítási módja szerint kiindulási anyagként valamely (IV) általános képletű dikarbonsav-monohalogenidet használunk, előnyösen valamely kloridot. E vegyületet vízzel és/vagy 40 lúggal reagáltatva a karbenicillin néven ismert penicillinszármazékot, illetőleg annak alkálisóját állíthatjuk elő. Eljárásunk további előnyös foganatosítási módja szerint valamely (V) általános képletű dikarbonsav-monohalogenidet (mely képletben X jelentése halogénatom, míg 45] R1 jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált aril-csoport, vagy kén- vagy oxigéntartalmú, öttagú heterociklikus-csoport) reagáltatunk vízzel és/vagy lúggal. Ezen eljárás előnyös változata szerint valamley (VI) általános képletű vegyületet, mely képletben X 50 jelentése a fent megadott, illetve e vegyületek valamely észterét vagy sóját is alkalmazhatjuk kiindulási anyagként. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük. 55 Példák 1. 6,5 g (0,03 mól) 6-APS-nak 70 ml metilénkloridban levő szuszpenziójához keverés közben-8,4 ml (0,06 mól) trietilamint adunk, és szobahőmérsékleten keverjük, 60 amíg oldatba megy, majd 0 °C-on 3,5 g (0,03 mól) piridinklórhidrátnak és 2,5 ml (0,03 mól) piridinnek 30 ml metilénkloriddal készült oldatát adjuk hozzá. Ezután —30 °C-ra hűtjük az elegyet, és 6,5 g (0,03 mól) fenilmalonil-dikloridnak 50 ml metilénkloriddal készült 65 oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet (—30)— 2
