163232. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 21-aciloxi-3béta, 17alfa- dihidroxi-5- pregnén-20-on-származékok előállítására
3 163232 4 mázva az 5,6-oxido-csoportnak 5,6-kettőskötéssé történő reduktív visszaalakítására az 5,6-helyzetű kettőskötés megvédése többé nem szükséges. Emellett pl. a Reichstein-féle S-vegyület gyártása során az 5,6-oxidocsoport védőcsoportként szerepelhet a dihidroxiacetonoldallánc kialakításának utolsó lépése, tehát a 21-hidroxi- illetve -acetoxi-csoport bevitele alkalmával (1. a csatolt rajz szerinti (A) reakció-folyamatábrát). Ily módon lényegesen megjavítható lenne a 17a-hidroxi-21-acetoxi-pregnenolon előállítási eljárása. Ismeretes, hogy ezt a vegyületet azután mikrobiológiai úton, pl. Flavobacterium dehydrogenans segítségével jó termelési hányaddal lehet átalakítani a Reichstein-féle [S-vegyületté. A jelen találmány szerint az 5,6-oxido-csoportot, amely az 5,6-helyzetű kettőskötés persavval történő kezelése útján képződött, reduktív úton általában 90% feletti termelési hányaddal lehet visszaalakítani 5,6-helyzetű kettőskötéssé. Minthogy az 5,6-telítetlen vegyületek szerves persavval való kezelése alkalmával igen jó termelési hányaddal keletkezett a, a- és ß, ß-oxidok nyers elegye, amelyben általában az a, a-izomerek vannak túlsúlyban, redukálható, a találmány szerinti eljárás igen előnyös lehetőséget nyújt az említett farmakológiai szempontból fontos szteroidok előnyös módon történő gyártására. A találmány szerinti eljárás kiemelt lépése, azaz az defines kettőskötésnek a szteroidok 5,6-helyzetében történő regenerálása előnyösen úgy történik, hogy a megfelelő 5a, 6a-oxido-szteroidot vagy az 5a, 6a- és 5ß, 6 ß-oxido-szteroidok elegyét hidrogénjodid 2 mólekvivalenst meghaladó feleslegével redukáljuk, majd előnyösen valamely olyan szert alkalmazunk, amely a keletkezett jódot hidrogénjodiddá vagy ennek sójává képes redukálni. A reakciót előnyösen hidrogénjodid tömény, pl. kb. 55%-os vizes oldatával folytatjuk le, nagy felesleg, előnyösen kb. 6—8 mól-ekvivalens savnak az alkalmazásával. Az epoxid-csoport redukciója bekövetkezik ugyan kisebb mennyiségű hidrogénjodid (akár 2 mólekvivalens alatt) alkalmazása esetén is, a termelési hányadok azonban ilyenkor természetesen nem kielégítőek és 1 mól-ekvivalens alatti mennyiség alkalmazása esetén a reakció egyáltalán nem megy végbe. A reakciót előnyösen enyhe reakciókörülmények között, pl. szobahőmérsékleten folytatjuk le. A reakció 0,5—1 óra alatt általában teljesen végbemegy. A szteroid-vegyület oldószerként szénhidrogének, különösen klórozott szénhidrogének, mint metilénklorid, etilénklorid, klórbenzol vagy klórtoluol, továbbá éterek, mint dioxán és különösen tetrahidrofurán alkalmazhatók. Minthogy a reakció során jód szabadul fel, előnyös ezt a jódhidrogénsavval való kezelés után a reakcióelegyben hidrogénjodiddá vagy ennek sójává redukálni; ez ismert módon történhet, bármely oly szerrel, amely a jódot jódhidrogénsawá képes redukálni. Különösen alkalmas mód a jód reduktív eltávolítására az, hogy nátriumhidrogénszulfitot adunk a reakcióelegyhez, pl. 20%-os vizes oldat alakjában. Használhatók azonban egyéb redukálószerek, mint nátriumtioszulfát vagy nátriumhiposzulfit is erre a célra. A találmány szerinti eljárás fontos intermedierjei az (I) általános képletű pregnán-sorbeli 5,6-oxido-szteroidok; e képletben Rj észterezett ß-hidroxi-csoportot, R2 két hidrogénatomot vagy egy hidrogénatomot és egy a- vagy ß-alkil-, különösen metil-csoportot vagy egy szabad, észterezett vagy éterezett a-hidroxi-csoportot, továbbá alkuén-, különösen metilén-csoportot képvisel, R'3 és R' 4 pedig hidrogénatomot vagy szabad, 5 éterezett vagy észterezett hidroxi-csoportot képvisel; R'3 és R 2 képezhet együtt egy (II) általános részképletű csoportot is, amelyben X és Y két szénhidrogén-gyököt képvisel, amelyek vagy helyettesítetlenek, vagy pl. hidroxi-, aciloxi- vagy szabad vagy észterezett karboxil-10 csoportokkal vannak helyettesítve. A fenti (I) általános képletben és a további képletekben a csatolt rajz szerinti (III) rész-képlet azt fejezi ki, hogy akár a tiszta a, a-epimerek, akár ezeknek a ß, 15 ß-epimerekkel való elegyei (amint ezek pl. általában képződnek az A5' 6 -szteroidokból persavval való kezelés esetén) alkalmazhatók az eljárásban. A fentebb említett észterezett hidroxi-csoportok elsősorban rövidszénláncú alifás karbonsavakkal, pl. ecetsavval, vagy propion-20 savval észterezett hidroxi-csoportok lehetnek. Az éterezett hidroxi-csoportok különösen rövidszénláncú alifás alkoholokkal, mint metanollal vagy etanollal, továbbá benzilalkohollal vagy tetrahidropiranollal éterezett hidroxi-csoportok lehetnek. 25 A találmány szerinti eljárás alkalmazását a csatolt rajz szerinti (A) reakciófolyamatábra szemlélteti. Ugyanezek a reakciók lefolytathatók a 16«- vagy 16ß-metil-szarmazekokkal is. Az így kapott A5-3,17a, 21-trihidroxi-20-oxo-pregnén-21-acilátok ismert módon 30 a megfelelő A4 -3-ketonokká oxidálhatók, pl. mikrobiológiai úton a 3 030 278 sz. USA-beli szabadalmi leírás szerint, vagy pedig krómtrioxid és kénsav acetonos közegben (Jones-reagens) történő alkalmazásával, pl. a 3 187 025 sz. USA-beli szabadalmi leírásban vagy 35 a már említett 3 231 568 sz. USA-beli szabadalmi leírás 4. példájában ismertetett eljárással. Az 5,6-oxido-csoport hasznos lehet védőcsoportként a triamcinolon-típusú 16a-hidroxi-kortikoszteroidok gyártása során is. 40 A találmány szerinti eljárás első lépésében a megfelelő (IV) általános képletű 5,6-telítetlen vegyületet — mely rövid képletben R4 és R 2 a fent megadott jelentésű, Ac pedig rövidszénláncú alkanoilcsoportot jelent — valamely szerves persavval, pl. perbenzoesavval, klór-45 perbenzoesavval vagy perftálsavval reagáltatjuk. Ez a reakció rendszerint a két 5,6-epimer epoxid, vagyis az 5oc, 6a-epoxid és 5ß, 6ß-epoxid elegyéhez vezet; az ilyen epimer-elegyeket e leírásban 5?, 6? jellel jelöljük. Az ilyen elegyek bői a tiszta epimerek ismert módszerek -50 kel különíthetők el. A találmány szerinti eljárás további lépéseiben alkalmazott anyag akár az említett elegy, akár a tiszta a, a-epimer lehet. A találmány szerinti eljárás értelmében az 5,6-telítetlen szteroidok 5,6-helyzetű kettőskötésének szelektív 55 védését, azaz a szteroid 5£, 6^-oxido-szteroiddá történő átalakítását a kívánt reakciósorozat követi, amelynek során az 5,6-oxido-csoport érintetlenül marad, például a 17,20-epoxi-20-aciloxi-csoport hidrolízise, majd a 21--aciloxi-csoport ismert módon történő bevitele, végül 60 pedig az 5,6-helyzetű kettőskötést visszaalakítják jódhidrogénsav segítségével, előnyösen valamely, a jódot jódhidrogénsawá redukálni képes redukálószer ezt követő alkalmazásával. Ez az eljárás különösen jól alkalmazható az 5,6-helyzetű kettőskötés átmeneti megvédé-65 sere a fentebb említett szintézisekben, ha egy 21-2
