163176. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-diszibsztituált 2(1H)-kinazolin-származékok előállítására
163176 tünetek nem tapasztalhatók és belső vérzés nyomai sem mutatkoznak az állatok ürülékében, még 1000 mg/kg adagoknak a patkánynak orális úton történő beadása esetén sem. Az ilyen vegyületek gyulladásgátló hatása felülmúlja az isimert és kiváló gyulladásgátló szerként általánosan alkalmazott fenilbutazon — 1,2--difenil-3,5-dioxo-4-n-butil-pirazolidin — gyulladásgátló hatását, ugyanakkor a találmány szerinti új vegyületek akut, szubakut és krónikus toxieitási értékei lényegesen alacsonyabbak a fenilbutazon megfelelő toxikussági értékeinél. A találmány szerint előállítható új kinazolinon-vegyületek a gyógyászatban parenterális vagy orális beadással alkalmazhatók, a szokásos adagolási egységekben, az adott esetben mutatkozó egyéni szükségleteknek megfelelő adagolásban. Az adagolási egységek — a szándékolt beadási módtól függően — tabletta, drazsé, kapszula, szuszpenzió, oldat, elixír vagy más ismert gyógyszerkészítmény alakjában készíthetők el. Az (I) általános képletű új kinazolin-származékok a találmány értelmében oly módon állíthatók elő, hogy a) valamely (II) általános képletű 2-alkoxikarbonilamino-fenilketont —• ahol Rt, R2, R3, R és n jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, R^ pedig rövid szénláncú alkilcsoportot képvisel — ammóniával reagáltatunk, vagy b) valamely (V) általános képletű vegyületet — ahol Rí, R2, R.s, R, Z és n jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, R5 pedig hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot képvisel — egy R5 —OH molekula lehasítása közben melegítünk, vagy c) valamely (VI) általános képletű vegyületet — ahol R:, R2 , R, Z és n jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, Y pedig klórvagy brómatomot képvisel — egy (IV) általános képletű szerves fémvegyülettel — ahol R3 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, W pedig lítiumatomot vagy egy —MgX csoportot, ez utóbbiban pedig X halogénatomot képvisel — reagáltatunk, vagy d) valamely (VII) általános képletű vegyületet — ahol R1; R 2 , R, Z és n jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — egy (IV) általános képletű szerves fémvegyülettel — ahol R3 és W jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — reagáltatunk és a kapott reakcióterméket hidrolizáljuk, vagy pedig e) valamely (VIII) általános képletű vegyületet — ahol Rí, R2, R3, R és n jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, B pedig kénatomot vagy iminocsoportot képvisel — hidrolizálunk, és kívánt esetben az Rí helyén nitrocsoportot tartalmazó kiindulóanyagok alkalmazása esetén kapott (l/a) általános képletű kinazolinon-származékot — ahol R2 , R 3 , R és n jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — az B4 helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű kinazolinon-származékká redukáljuk. 35 A fentiekben meghatározott eljárásváltozatok gyakorlati kiviteli módjait az alábbiakban részletesen ismertetjük. Az a) eljárásmód esetében a kiindulóanyagként 5 felhasználásra kerülő (II) általános képletű vegyületet — ahol Rt, R 2 , R3, R4, R és n jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — ammóniával melegítjük, és így az (I/b) általános képletnek megfelelő kmazolinon-származékot — 10 ahol Rí, R2 , R3, R és n jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — kapunk. Ezt a reakciót előnyösen valamely oldószer vagy oldószerelegy jelenlétében folytatjuk le. Oldószerként pl. metanol, etanol, izopropanol, terc-15 -butanol, „Cellosolve" (2-etoxi-etanol), etilénglikol, dietilénglikol, dioxán, aceton, piridin, benzol, toluol, xilol, dimetilszulfoxid, dimetilformamid vagy ezek elegyei alkalmazhatók. Az „« ammóniát gáz alakú ammónia, alkoholos (pl. metanolos vagy etanolos) ammóniaoldat, cseppfolyós ammónia, vagy pedig valamely, a reakció folyamán ammóniát szolgáltató ammóniumsó (pl. ammóniuniacetát, ammóniumformiát, ammóniumkarbamát, ammóniumfoszfát vagy ammóniumkarfoonát) alakjában adhatjuk a reakcióelegyhez. Ha e célra valamely ammóniumsót alkalmazunk, akkor a reakciót valamely bázis, mint nátriumhidroxid, káliumhidroxid, káliumkarbo-30 nát, nátrium-metilát, nátrium-etilát, kálium-etilát, trietilamin vagy piridin jelenlétében folytathatjuk le, de dolgozhatunk ilyen bázis alkalmazása nélkül is. Eljárhatunk továbbá oly módon is, hogy az említett kiindulóvegyületet 35 cseppfolyós ammóniában melegítjük, vagy a vegyületet valamely ammóniumsóval összeolvasztjuk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet a termék kinyerése céljából bepároljuk vagy vízzel hígítjuk, majd a kapott csapadékot 40 valamely erre alkalmas oldószerrel, mint éterrel vagy alkohollal mossuk; így tisztán kapjuk a kívánt (I/b) általános képletű kinazolinon-származékot. A fenti eljárás során kiindulóanyagként felhasználásra kerülő (II) általános képletű vegyületek, amelyek sorába új, eddig le nem írt vegyületek is tartoznak, könnyen előállíthatók pl. oly módon, hogy valamely megfelelő 2-(N-monoszuibsztituált-amino)-fenilketon-származékot ol-TM dószer és bázisos kondenzálószer jelenlétében vagy enélkül valamely rövid szénláncú halogénhangyasav-alkilészterrel reagáltatunk, vagy pedig valamely megfelelő 2-alkoxikarbonilamino-fenilketon-származékot valamely R—Cn H 2n —OH általános képletű vegyület (ahol R a fenti jelentésű) halogénihidrogénsav- vagy szulfonsav-észterével reagáltatunk oldószer jelenlétében. A fenti b) előállítási eljárásmód kiindulási 60 anyagának előállítására valamely (III) általános képletű vegyületet — ahol R1; R 2 , R, Z és n jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — valamely (IV) általános képletű szerves fémvegyülettel — ahol R3 és W jelentése meg-65 egyezik a fenti meghatározás szerintivel — rea-45
