163175. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására

163175 815 (1965); 1148 227 sz. brit szabadalmi leírás. Ez az előállítási módszer azonban ipari szempontból rendkívül előnytelen, minthogy erősen szennyezett terméket ad és az (I) általános képletű vegyületek ilyen módon csak alacsony termelési hányadokkal nyerhetők. Az erősen szenynyezett termékek tisztítása körülményes és veszteséges módszerekkel, pl. kromatográfiai vagy más bonyolult műveletekkel történik. Hasonló eljárást ismertetnek a 153 398, 153 467 és 156 715 sz. magyar szabadalmi leírások is, amelyek szerint a megfelelő, 1-helyettesítetlen 1,4-benzodiazepin-származékot nátrium-alkoxiddal reagáltatják és így a kiindiulóvegyület nátriumsóját kapják, majd ezt alkilezik a kívánt oldallánc bevitelére alkalmas alkilezőszerrel. Bár az idézett leírások termelési hányadokat (egy kivételével) általában nem közölnek, megállapítható, hogy ennek az eljárásnak ugyanolyan hátrányai vannak, mint az előző bekezdésben említett ismert módszereknek. Gyógyászati célokra alkalmas tisztasági termék itt is csak bonyolult tisztítási műveletek útján nyerhető. Ezzel szemben a találmány szerinti eljárással a kívánt (I) általános képletű 1-helyettesített-1,4-benzodiazepin-származékokat igen jó hozammal és nagy tisztasági fokban állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivitele során az (I) általános képletű 1-helyettesített-l,4-<benzodiazepin-származékokat oly módon állítjuk elő, hogy a kiindulóanyagként alkalmazott megfelelő (II) általános képletű, az 1-helyzetben helyettesítetlen 1,4-benzodiazepin-származékot valamely szerves lítiumvegyülettel reagáltatjuk és így a megfelelő N-1-lítiumsót képezzük, majd ezt a lítiumsót reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyület reakcióképes észterével. A lítiumsó képzésére alkalmas szerves lítiumvegyületek példáiként alkil-lítium-vegyületek, mint butil-lítium, továbbá aril-lítium-vegyületek, mint fenil-lítium említhetők. A (III) általános képletű vegyület reakcióképes észtereként pl. valamely halogénhidrogénsav-észter, mint klorid, bromid vagy jodid, továbbá arilszulfonsav-észter, mint p-toluolszulfonsav-észter, valamint ikénsavészterék, mint dimetilszulfát vagy dietilszulfát alkalmazhatók. A reakciót valamely oldószer vagy oldószerelegy jelenlétében folytatjük le. Oldószerként e reakció céljaira pl. éter, tetrahidrofurán, dioxán, benzol, toluol, xilol és hasonlók alkalmazhatók. A reakció szobahőmérsékleten már jól végbemegy, de dolgozhatunk ennél alacsonyabb vagy magasabb, pl. —50 °C és +150 °C közötti hőmérsékleten is. Előnyös a reakciót valamely közömbös gázlégkörben, pl. nitrogén- vagy argon-légkörben lefolytatni. A találmány szerinti eljárással kapott 1-helyettesített-l,4-benzodiazepin-'Származékokat a reakcióelegyből valamely savaddíciós só alakjában különíthetjük el, pl. valamely ásványi savval, mint sósavval, kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval, vagy pedig szerves savval, mint ecetsavval, citromsavval, borkősavval, bo-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 65 rostyánkősavval, maleinsavval, fumársavval, palmitinsavval vagy hasonlóval való reagáltatás útján. A találmány szerinti eljárással pl. az alább felsorolt l-helyettesített-l,4--benzodiazepin-származékokat állítottuk elő jó termelési hányadokkal: l-metil-5-íenil-7-klór-2,3-dihidro-lH-l,4--benzodiazepin, l-etil-5-fenil-7-klór-2,3-dihidro-lH-l,4--benzodiazepin, l-ciklopropiImetil-5-fenil-7-klór-2,3-dihidro-1 H-l ,4-benzodiazepin, l-metil-5-(o-klórfenil)-7-klór-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin, l-Tnetil-5-(o-fluorfenil)-7-klór-2,3-dihidro--1 H-l ,4-benzodiazepin, l-metil-5-fenil-7-trifluormetil-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin, l-ciklopropilmetil-5-fenil-7-trifluormetil-2,3--dihidro-1 H-l ,4-benzodiazepin, l-dietilaminoetil-5-fenil-7-Mór-2,3-dihidro-1 H-l ,4-benzodiazepin, l-dietilaminoetil-5-(o-fluorfenil)-7-klór-2,3--dihidro-lH-l,4-benzodiazepin, l-dimetilaminopropil-5-fenil-7-klór-2.3-dihidro-1 H-l ,4-benzodiazepin, 1 -f t álimidoetil-5-f enil-7-klór-2,3-dihidro-l H--1,4-benzodiazepin, l-ftálimidoetil-5-(o-klórfenil)-7-klór-2.3--dihidro-1 H-l ,4-benzodiazepin, l-(/S-imetoxietü)-5-fenil-7-fclór-l,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, l-(/j-metoxietil)-5-(o-fluorfenil)-7-klór-l,3--dihidro-2H-l,443enzodiazepm-2-on, l-(/?-etoxietil)-5-fenil-7-klór-l,3-dihidro~ -2H-1,4-benzodiazepin-2-on, l-{/*-etoxietil)-5-(o-klórfenü)-7-klór-l,3--dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, l-metil-5-(o-fluorfenil)-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-43enzodiazepin-2-on, l-(/?-dietilamino-etil)-5-(o-fluorfenil)-7-klór-l,3--dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, l-(/?-dietilamino-etil)-5-fenil-7-nitro-l,3--dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, l-(/?-etoxipropil)-5-fenil-7-klór-l,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, l-(/'-metoxipropil)-5-fenil-7-bróm-l,3-dihidro-2H-1.4-benzodiazepin-2-on, l-(/>'-metoxietil)-5-fenil-7-trifiuormetil-l,3--dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, l^(/Ö-metoxietil)-5-fenil-7-nitro-l,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, l-ciklopropilmetil-5-fenil-l,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, l-ciklopropilmetil-5-(o-fluorfenil)-7-klór-l,3--dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 1 -ciklopropilmetil-5-f enil-7-klór-l ,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, l-(/9-metoxipropil)-5-fenil-7-klór-l,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, l-(í3-etoxipropil)-5-(o-f iuorfenil)-7-klór-l ,3--dihidro-2H-l,4-'benzodiazepin-2-on.