163154. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált 5,11-dihidro-10H- dibenz[b,f] azepin- 10-onok előállítására

1*3154 adott esetben iners oldószerben, például egy aromás oldószerben, például benzolban, toluolban vagy xilolban, vagy egy telített vagy ciklusos alifás szénhidrogénben, például hexánban vagy egy éterben, például dietiléterben, tetrahidrofuránban, 1,2-dimetoxi-etánban vagy dioxánban, egy VI általános képletű alkálifémamiddal ciklizálunk — ebben a képletben M alkálifématomot, például lítium-, kálium- vagy nátriumatomot jelent, és R4 és R5 azonos vagy különböző 1—5 szénatomos alkilcsoportot jelentenek. Általában a reakciót —25 és +50 °C között, előnyösen 20 és 40 °C között hajtjuk végre, és 1 mól V általános képletű észterre számítva legalább 3 mól, előnyösen 4—6 mól VI általános képletű alkáliamidot használunk. Különösen előnyös lítiumamid használata. A VI általános képletű szubsztituált alkáliamidok az alkáliamidok előállításának szokásos módszerei szerint készülhetnek. Ezek közül az 1 581 016 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett módszer előnye, hogy ipari módszer, és alkalmas a VI általános képletű termékek nagy mennyiségben való előállítására. Az V általános képletű észterek egy III általános képletű reakcióképes észternek valamely N-(o-tolil)-antranilsav-alkilészter nátriumszármazékával való reagáltatásával állíthatók elő. Az utóbbi vegyület a megfelelő savból készülhet. Ha Rí alkilcsoportot jelent, akkor előnyös lehet a nitrogénen való alkilezést és az N-(o-tolil)-antranilsav észtertiését egyidejűleg végrehajtani a sav nátriumsójának egy reakcióképes alkilészterrel, például szulfáttal, halogeniddel, metánszulfonáttal vagy p-toluolszulfonáttal való reagáltatásával. Az I általános képletű termékek adott esetben megtisztíthatók fizikai műveletékkel, például desztillációval, kristályosítással vagy kromatografálással. Ha az Rí által képviselt csoport aminocsoportot tartalmaz, akkor az I általános képletű termék tisztítása kémiai módszerekkel is végrehajtható, nevezetesen sóképzéssel, annak kikristályosításával, majd lúgos közegben való elbontásával, ezekben a műveletekben a só anionjának természete közömbös, egyetlen követelmény, hogy a só jól definiált és könnyen kristályosítható legyen. Azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rj a bevezetőben meghatározott alkilcsoportokat képviseli, jól használható kiindulási anyagok az 1 532 301 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett, a központi idegrendszerre élénkítőleg ható 10,ll-dihidro-5H-dibenz [b,f ] azepin-aminszármazékok előállítására. Azok az I általános képletű termékek, amelyek R2 képletében Rí az —A—N^.-^ általános képletű csoportot jelenti — ebben a képletben A, R2 és R3 a fenti jelentésűek —, valamint ezek sói értékes farmakológiai tulajdonságaik révén 25 gyógyszerként használhatók, elsősorban antidepresszánsként levertség ellen. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás végrehajtását annak korlátozása 5 nélkül. A hőmérsékletet Celsius-fokban közöljük. 1. példa 9,15 g felaprított lítiumot hozzáadunk 111 ml 10 vízmentes benzol és 295 ml vízmentes hexametilfoszfortriamid elegyéhez. Az argonatmoszférában kevert szuszpenzióhoz 20°-on hozzáadunk 273 ml vízmentes benzolos dimetilamin-oldatot, amely literenként 4,95 mól dimetilamint tartalmaz. A 15 keveréket 20°-ón a lítium elfogyásáig keverjük. Az így kapott lítiumdimetilamid-oldathoz a hőmérsékletet 40° alatt tartva 10 perc alatt hozzáadjuk 103,9 g 2-metil-2'-karbometoxi-N-metil-difenilaminnak 440 ml vízmentes ciklohexánnal - készült oldatát. Ezután a reakciókeveréket 10 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd hozzáöntjük 100 g nátriumkloridnak 3000 ml vízzel készült jéghideg oldatához. A szerves terméket 3 ízben összesen 1050 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat sorban 500 ml desztillált vízzel, 500 ml n vizes sósavval, 500 ml desztillált vízzel, 400 ml 2%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 500 ml desztillált vízzel mos-30 suk. A szerves oldatot 1 g aktív szénnel kezeljük, nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A 110 g forró maradékot feloldjuk 150 ml forrásban levő etanolban. 2°-on való 16 órai állás után a kivált kristályokat kicentrifugáljuk, 20 ml jég-35 hideg etanolban, majd 40 ml izopropiléterben mossuk, és 20 torr nyomáson megszárítjuk. Így 75,1 g 5-metil-5,ll-dihidro-10H-dibenz[b,f]azepin-10-ont kapunk. Olvadáspontja 106°. A kiindulási anyagként használt 2-metil-2'-40 -karbometoxi-N-metil-difenilamin a következőképpen készül: N-ortotolil-antranilsavat (op.: 190°) állítunk elő S. P. Massie és P. K. Kadaga [J. Org. Chem. 21, 347 (1956)] szerint. 45 100 g N-ortotolil-antranilsavat 1,2-dimetoxietánban 60°-on 42,2 g nátriumhidriddel, majd 222 g metilszulfáttal reagáltatva 103,9 g 2-metil-2'-karbometoxi-N-metil-difenilaminhoz jutunk. 50 Forráspontja 0,1 torr nyomáson 124—129°, olvadáspontja 39—40°. 2. példa 55 1,40 g felaprított lítiumot hozzáadunk 16 ml vízmentes benzol és 47 ml vízmentes hexametilfoszfortriamid elegyéhez. A szuszpenziót argonatmoszférában keverjük, és 20°-on hozzáadunk 45 ml vízmentes benzolos dimetilamin-oldatot, 60 amely literenként 4,7 mól dimetilamint tartalmaz. A reakciókeveréket 20°-on a lítium elfogyásáig keverjük. Az így kapott lítiumdimetilamid-oldathoz 10 perc alatt 40°-on hozzáadjuk 10,1 g 2--metil-2'-karbometoxi-N-(3-dimetilamino-propil)-65 -difenilaminnak 67 ml vízmentes ciklohexánnal