163145. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroid-21-alkoholok salétromsavésztereinek savas hidrolizisére
163145 6 tényt találtuk, hogy a szteroid-21-alkoholok salétromsavészterei halogénezett szénhidrogénekben, mint oldószerben, vízmentes fluorhidrogénnel reagáltatva kvantitatív termeléssel a megfelelő 21-alkoholt adják. Ha a szteroid-21-alkohol salétromsavésztere 9,11-epoxidcsoportot is tartalmaz, úgy a salétromsavészter savas hidrolízisével egyidejűleg az epoxidgyűrű is felhasad, és a 9a-fluor-l'l^,21-diol keletkezik. A szteroid-21-alkoholok-21-salétromsavésztereinek ilyen reakciója meglepő volt. Nem volt várható a már idézett irodalom alapján, hogy a szteroid-21 -salétromsavészterből az alkohol mellékreakció nélkül visszanyerhető, és hogy a 9,11-epoxidgyűrű bázisok, illetve Lewis-féle bázisok alkalmazása nélkül is a megfelelő fluorszármazékot adja. Kísérleti körülményeink között — vízmentes közegben Lewis-féle bázisok távollétében — a két reakció csak abban az esetben játszódhat le, ha a szteroid-21-salétromsavészter a vízmentes fluorhidrogénnel szemben Lewis-féle bázisként viselkedik. Találmányunk tehát azon a meglepő felismerésen alapul, hogy a szteroid-21-salétromsavészterek vízmentes fluorhidrogénnel szemben mint Lewis-féle bázisok viselkednek és ezáltal önmagukban is képesek a vízmentes fluorhidrogénnek a hidrolízishez szükséges disszociációját biztosítani. Találmányunk tehát eljárás szteroidéi-alkoholok salétromsavésztereinek savas hidrolízisére azzal jellemezve, hogy valamely szteroid-21-alkohol-salétromsavésztert halogénezett szénhidrogénben 20 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten 3— 20 mól vízmentes fluorhidrogénnel reagáltatunk. Találmányunk értelmében úgy járunk el, hogy például egy 9/^,1 lA-epoxi-21-hidroxi-szteroid salétromsavészterét halogénezett szénhidrogénben feloldjuk, majd —50 °C-on az így nyert oldatot vízmentes fluorhidrogén kloroformos oldatához adagoljuk. A fluorhidrogén mennyisége az epoxidtól függően 1 mól kiindulási anyagra számítva 3—20 mól. Az adagolás befejezése után a reakcióelegy hőmérsékletét 0—5 °C-ra emeljük, és az elegyet 3 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakció végére sötétvörössé váló elegyet 5%-os vizes káliumkarbonát-oldatba öntjük, kémhatását semlegesre állítjuk (pH = 6—7) és kloroformmal extraháljuk. Az oldószeres fázist semlegesre mossuk, majd szárítás után csökkentett nyomáson közel szárazra pároljuk, s a bepárlási maradékot vizes dioxánnal tisztítjuk. A nyers 9a-fluor-ll/?,21-dihidroxi-szteroidot 90% körüli nyeredékkel 90%-osnál nagyobb tisztaságban nyerjük. Acetonból történő kristályosítással gyógyászati célokra megfelelő tisztaságú fluor-szteroidot nyerünk. Eljárásunk a 9a~fluor-21-hidroxi-szteroidok előállítására előnyösebben alkalmazható az ismerteknél, mivel nincs szükség a különben nagy mennyiségben felhasznált bázisra, illetőleg Lewis-féle bázisra; nem okoz nehézséget a fluorozott szteroidoknak, a fluorhidrogén feleslegének semlegesítése után nyert vizes elegyből való kinyerése sem. Igen előnyös eljárásunkban továbbá, hogy az epoxidgyűrű és a 21-salétromsavész-5 ter egyidejűleg hidrolizál, és ezért szükségtelen a 214iidroxilcsoport átmeneti védelmére használt védőcsoport — mint például az acetilcsoport — külön lépésben való hidrolízise. Az említett előnyök eljárásunk ipari megvaló-10 sítása szempontjából igen jelentősek. A találmány szerinti eljárás részleteit az * alábbi kiviteli példák szemléltetik. 15 30 10 1. példa 2 g (0,0043 mól) 9&ll/?-epoxi-pregna-l,4-dién-16a,17a,21-triol-3,20-dion-16«,17a-acetonid-21--salétromsavésztert 30 ml vízmentes kloroformban oldunk. —50 °C-ra hűtjük és 1,0 ml (0,05 20 mól) fluorhidrogén 10 ml vízmentes kloroformos oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át 0 °C-on keverjük, majd 100 ml vizes, telített káliumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük/A kloroformos fázist elválasztjuk, a vizes részt kétszer 25 10 ml kloroformmal kivonatoljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat 2-szer 10 ml vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson a kloroformot ledesztilláljuk. A maradékot 10 ml dioxánnal elkeverjük, majd a dioxánt ledesztilláljuk. Az így oldószermentesített anyagot 20 ml vízzel eldörzsöljük, a kiváló sárgás kristályokat szűrjük, és szárítás után acetonból kristályosítjuk. 9a-fluor-pregna-l,4-dién-ll^,16a,17a,21-35 -tetraol-3,20-dion-16a,17a-acetonidot kapunk. Termelés: 1,49 g, az elméletinek 80%-a. Olvadáspont: 260—265 °C. 2. példa 2,7 g (0,005 mól) 9ct-bróm-pregna-l,4-dién-1 Iß, 16«, 17a,21-tetraol-3,20-dion-l 6a, 17«-acetonid-21-salétromsavésztert 30 ml kloroformban 1 ml (0,05 mól) fluorhidrogén 10 ml kloroformos ol-45 datával reagáltatunk. A reakcióelegyet az 1. példában leírt módon feldolgozzuk. 2,05 g 9a-bróm-pregna-l,4-dién-lla,l6/?,17/?,21--tetraol-3,20-dion-16«,17a-acetonidot kapunk. Termelés: az elméletinek 83%-a. 50 Olvadáspont: 210—215 °C. 3. példa 55 1,95 g (0,005 mól) 17a,21-dihidroxi-pregna-4--én-3,20-dion-21-salétromsavésztert az 1. példában leírt módon savasán hidrolizálunk. 1,46 g 17a,21-dihidroxi-pregna-4-én-3,20-diont nyerünk, melynek olvadáspontja: 207—210 °C. Termelés: az elméletinek 85%-a. 4. példa 65 2,03 g (0,005 mól) 16a-metil-pregna-4-én-17a,21~
