163135. lajstromszámú szabadalom • Eljárás protaglandin vagy analógjai ciklodextrinnel alkotott klatrát-vegyületeinek előállítására

163135 11 12 majd a csapadékot szűrjük, 50%-os vizes etanollal mossuk, és csökkentett nyomáson szárítva 261 mg kívánt terméket kapunk. A termék PGE2

tartalma 6,0%. 18. példa PGEj -alkohol [4/S-(3'a-hidroxi-l 'transz-oktenil)-5ffl-(7'-hidroxiheptil)-3a-hidroxi-l-ciklopentanon] alfa-ciklodextrinnel alkotott klatrát-vegyületének előállítása. 418 mg alfa-ciklodextrint melegen feloldunk 2 ml vízben, és az így kapott oldatot hozzáadjuk 20,1 mg PGE^alkohol 0,2 ml etanollal készített oldatához. Az elegyet a teljes oldódás elősegítésére 60 °C-ra melegítjük, majd fokozatosan szobahőmérsékletre hűtjük, miközben csapadék válik ki. A reakcióelegyet egy éjszakán át 0 °C-on tartjuk, majd a csapadékot szűrjük, 50%-os vizes etanollal mossuk, és csökkentett nyomáson szárítva, 152 mg kívánt terméket kapunk. A termék PGEi-alkohol-tartalma 4,1%. Amint az az 1. táblázatból is kitűnik, a klatrát-vegyületek prosztaglandin- vagy prosztaglandin-analóg tartalma a vegyületek szerkezetétől függően igen tág határok között változik. A hőállóság tekintetében megállapítható, hogy a klatrát-vegyületek sokkal állandóbbak az eredeti prosztaglandinoknál vagy ezek analógjainál. Ilyen állandó prosztaglandinok eleddig nem voltak ismeretesek. Szignifikánsnak tekinthető ebben a vonatkozásban, hogy a találmány szerinti eljárással előállított ciklodextrin klatrát-vegyületek első ízben tették lehetővé, hogy prosztaglandinokat gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazhassunk. Minthogy valamennyi előállított klatrát-vegyület fehér porszerű anyag, és ily módon könnyen kezelhető, igen jól használhatók fel gyógyszerkészítmények különböző alakjainak, így injekciós oldatoknak, tablettáknak, aeroszoloknak, poroknak, kapszuláknak, szuszpenzióknak és ehhez hasonló készítményeknek az előállítására. A következő példákban néhány eljárást kívánunk ismertetni, amelyekkel a találmány szerinti eljárással előállított klatrát-vegyületeket gyógyszerkészítményekké dolgozhatjuk fel. 19. példa PGE2

-ciklodextrin tabletta előállítása vaginalis alkalmazásra. Avicel (mikrokristályos cellulóz) 10,0 g mannit 12,5 g borkősav 10,0 g nátriumhidrogénkarbonát 10,0 g ECG 505 (karboximetiloellulóz-kalcium) 2,0 g A fenti alkatrészeket alaposan elkeverve, és a keverékhez kötőanyagként kis mennyiségű metilalkoholban feloldott 0,5 g PVP-t (polivinilpirrolidont) adva, granulátumokat készítünk. Egyenletes szemcseméretek előállítása érdekében a granulátumokat megfelelő szárítás után 12-es szemriagyságú szitán bocsátjuk át. A granulátumokhoz ezután még a következő alkatrészeket adjuk: 5 PGE2

-CD (8% PG-tartalom) 2,5 g ECG 505 (karboximetilcellulóz-kalcium) 2,0 g magnéziumsztearát 0,5 g Vaginalis alkalmazás céljaira szolgáló, és tab-10 lettánként 2 mg PGE2-t tartalmazó pezsgő, gyorsan széteső (efferveszcens) tablettákat állítunk elő oly módon, hogy a fenti keveréket egyenként 500 mg súlyú tablettákká sajtoljuk. 15 30 35 60 20. példa PGE2

-ciklodextrin tabletta előállítása 17,5 g tejcukrot és 3,89 g keményítőt alaposan elkeverünk, majd a keverékhez kötőanyagként 20 alkalmazott 0,5 g . metilalkoholban feloldott HPC-t (hidroxi-propilcellulózt) adva, granulátumokat készítünk. Egyenletes szemcseméretek elérése érdekében a granulátumokat megfelelő szárítás után 12-es szemnagyságú szitán bocsát-25 juk át. A granulátumokhoz ezután 2,86 g PGE2

-ciklodextrint (PG-tartalom 7%) és 250 mg magnéziumsztearátot adunk, majd a keveréket egyenként 8,5 mm átmérőjű és 250 mg súlyú tablettákká sajtoljuk. Minden egyes tabletta 2 mg PGE2

-t tartalmaz. 21. példa PGE2

-decilészter-ciklodextrin kapszulák előállítása PGE2

-decilészter-ciklodextrin (PG-tartalom 9,4%) 0,43 g mannit 3,0 g JQ lkukoricakeményítő 0,4 g A fenti anyagokat jól elkeverjük, és 32-es szemnagyságú szitán többször átszitáljuk. A keverékből ezután 220 mg-ot 3. sz. kemény kapszulába töltünk. Minden egyes kapszula 2 mg 45 PGE2

-decilésztert tartalmaz. 22. példa PGE2

-ciklodextrin injekció készítése 50 Por alakú PGE2

-ciklodextrint (PG-tartalom 8%) steril körülmények között oly módon töltünk ampullákba, hogy azok mindegyike 12,5 mg-ot tartalmazzon. Az ampullákat nitrogénpárnával látjuk el, és leforrasztjuk. Az ampulla 55 most 1 mg PGE2

-t tartalmaz, amelyet 0,9%-os sóoldatban oldva injekciós oldatot készíthetünk. 23. példa FGF 2

-ciklodextrin por előállítása PGF2a

-ciklodextrint (PG-tartalom 2%) 20,0 g burgonyakeményítő 90,0 g A fenti anyagokat alaposan elkeverjük, és át-65 szitáljuk 42-es szemnagyságú szitán. A keverék-