163114. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,7-fenantrolin- 4,7-fenantrolin-, piridol[2,3-g]kinolin és pirido[3,2-g]kinolin-származékok előállítására

163114 7 8 hőmérsékleten 10 ml 10 n sósav, 100 ml víz és 50 ml benzol elegyéhez adunk. Az elegyet 1 órán át keverjük, a benzolos réteget elválasztjuk é 50 ml vízzel mossuk. A vizes mosófolyadékokat 5 50 ml benzollal visszaextraháljük és az egyesített benzolos oldatokat vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és szűrjük. 3,2 g 2,4-diamino-toluol hozzáadása után az elegyet a víz folyamatos eltávolítását biztosító berendezésben 10 (Dean—Stark-berendezés) addig forraljuk, míg több víz már nem különíthető el. A benzolt vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 5 perc alatt 100 ml forrásban levő difeniléterhez adjuk. Az elegyet 220—240 C°-on keverjük, míg több 15 etanol már nem szabadul fel (kb. 5 perc). Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és 500 ml petroléterrel (fp. 40—60 C°) hígítjuk. A szuszpenziót 30 percen át állni hagyjuk, szűrjük és a szilárd anyagot acetonnal többször mossuk. Szilárd 20 anyag alakjában 2,8-dietoxikarbonil-4,10-dihidroxi-6-metil-l,7-fenantrolint kapunk. Op. 198—200 C°. Kitermelés: 39%. vagy 5,6-dimetil- vagy 5-fenil-6-metoxi-szubsztituenseket hordoznak vagy 3—5 szénatomos 5,6-4alkilén4ieryettesítőt tartalmaznak) vagy nem-Jtoxikus, gyógyászati szempontbó* alkalmas sóját, továbbá megfelelő, iners, gyógyászati szempontból alkalmas hígító- vagy hordozóanyagot tartalmaznak. A gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel a szokásos hígító- vagy hordozóanyagok felhasználásával állíthatjuk elő. Belélegeztetésre alkalmas készítményeket előnyösen oly módon állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot szilárd hígító- vagy hordozóanyaggal (pl. laktózzal) összekeverjük és a keverékeit porbelélegeztető készülékben történő felhasználásra alkalmas finoman porított alakra hozzuk. A belélegeztetésre szolgáló készítmények továbbá megfelelő folyadékkal képezett (pl. vízzel vagy vizes vagy nem-vizes közegben) képezett szuszpenziók vagy oldatok is lehetnek, melyeket a szokásoiS porlasztó vagy nyomás alatt levő tartályok segítségével alkalmazunk. A készítmények intravénás adagolásra alkalmas alakban (pl. steril vizes oldatok) is kikészíthetők. A készítmények másik alkalmazási formája az orális adagolás. Ez esetben pl. tablettákat, kapszulákat, oldatokat, szuszpenziókat, emulziókat vagy szirupokat állíthatunk elő. A gyógyászati készítmények az (I) általános képletű vegyületen vagy nem-toxikus, gyógyászati szempontból alkalmas sóján kívül egy vagy több ismert, gyógyászatilag hatásos anyagot is tartalmazihatnafc. E célra pl. 'beta-adrenerg serkentő szereket (pl. izoprenalint, adrenalint, orciprenalint, vagy izoetacint vágy gyógyászati szempontból alkalmas savaddiciós sóikat, pl. szulfátot) és hörgtágító hatással rendelkező prosztaglandinokat (pl. prosztaglandin Ei vagy E2) és az alábbi foszf odiészteráz gátló anyagokat alkalmazhatjuk: a) 3-iacetamidio-6-metil-8-n-propil-sz^triazólo(4,3-a)pirazin; b) 2-amino-4,6-di-(l-4 szénatomos)Halkil-5--oxo-4,5-dihid!ro~sz-triazo-lQ(l,5-a)pirirnidinek, pl. 2-amino-6-metil-5-oxo-4-n-propil-4,5-dihidro^sz-)triazoloi(l,5-a)pirimidin; c) teofillin és a megfelelő 3,5-di-(l-4 szénatom:os alkil)-xaintiinok; d) 6,8-di-(l-4 szénatomos)-alkil-5,6-dihidn>-5-oxo^sz-triazoloí(4,3-c)-pii

rimidinek, pl. 5,6-dihidro-5-oxo-6,8-di-n-propil-sz-triazolo (4,3-c) pirimidin. A gyógyászati készítmények előnyösen 1—50 súly% (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászati szempontból alkalmas nem-toxikus sót tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 15,8 g nátrium-dietil-oxálacetátot keverés közben részletekben 20 C°-ot meg nem haladó 2. példa 1 g 2,8-dieto<xikarbonil-4,10-dihidroxi-6-metü-lj-fenantrolint gőzfürdőn 30 percen át 10 ml 10 súly/tf%-os vizes nátriumhidroxidoldattal melegítünk. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és a szilárd íiátriumsót 10 ml vízben oldjuk. Az oldatot tömény sósavval megsavanyítjuk. A kiváló csapadékot szűrjük, 15 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldjuk, szűrjük és a szűrletet tömény sósavval megsavanyítjuk. A kiváló csapadékot szűrjük, egymásután vízzel és forró etanollál mossuk. A kapott 2,8--dikarboxii-4,10-diihidroxi-6-metil-l,7-fenantrolin 316 C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 82%. 3. példa Az 1. és 2. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy indulási anyagként a megfelelő feniléndiamint alkalmazzuk. Az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 50 l^-diamíno^^-dimetil-benzolból 2,8-dikarboxi-4,10-dihidroxi-5,6-dimetil-l,7-fenantro,lint, op. 310—314 C° (bomlás); kitermelés: 6%; 1,4-diamino-2,3-dim!et,

il-benzolból 3,8-dikarboxi-l,10-dihidroxi-5,6-dimetil-4,7-fenantrolint, 55 op. 306 C° (dimetilszulfoxidos kristályosítás után); kitermelés: 5%; p-fenilén-diaminból 3,8-dikarboxi-l,10-dihidroxi-4,7-fenantrolint (op. 306—308 C°); kitermelés: 7%; 60 l,4-diamino-2,5-dimetil-benzolból 2,7-dikarboxi-4,9-dihidroxi-5,10-dimetil-pirido(2,3-g) kinolint (op. 350 C° felett) állítunk elő. Megjegyezzük, hogy az utolsó előtti vegyület (op. 306—308 C°) feltételezett 4,7-fenantrolin-65 -szerkezetét nem ismerjük teljes bizonysággal. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4