163071. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenil-imidazolil-alkil-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
23 163071 24 Analízis: C23 H 19 ClN 2 0 2 S X CH3COOH (466,0) összegképletű vegyületből: számított: Cl:7,39% N: 5,82% talált: Cl: 7,75% N: 5,79%. 10. példa: 20 g (0,076 mól) 1,1-difenil-l-imidazol-l-il-etanol-2 és 10,1 g (0,1 mól) trietilamin 700 ml abszolút acetonitriles oldatához 20—25 C°-on 12,5 g (0,1 mól) pivaloilkloridot csepegtetünk. Ezután kb. 1 órát keverjük szobahőmérsékleten, majd erősen lehűtjük. A kristályos trietilamin-hidrokloridot leszivatjuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot felvesszük 200 ml metilénkloridban, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott maradék kevés etilacetátot tartalmazó petroléterrel elkeverve kristályosodik. A kapott (12) képletű vegyület op.-ja 117 C°. Termelés: 52%. 11. példa: 2,7 g (0,07 mól) lítiumalumíniumhidrid 100 ml abszolút éteres szuszpenziójához szobahőmérsékleten 25,9 g (0,1 mól) difenil-imidazol-1-il-acetonitril 200 ml-es abszolút éteres oldatát lassan hozzácsepegtetjük. Ezután 2 órát szobahőmérsékleten keverünk, majd 4 órán át visszafolyatás közben forralunk. A komplexet 8 g 20%-os vizes nátriumhidroxid segítségével -10 C°-on elbontjuk. Leszívatjuk a fémhidroxidokat és ezeket többször átfőzzük benzollal. Az éteres és a benzolos extraktumokat egyesítjük és szárazra pároljuk. Az N-(2,2-difenil-2-imidazol- l-il)-etil-amin visszamarad olaj alakjában, amelyet abszolút éterből átkristályosítunk. Az acetát előállítása céljából az előbbi bekezdés szerint előállított amint kétszeres súlymennyiségű ecetsavanhidriddel reagáltatjuk és a reakció befejeztével még 30 percig hevítjük forró vízfürdőn. A reakcióelegyet ezután jeges vízre öntve kapjuk a (13) képletű vegyületet olaj alakjában. Ezt metilénkloriddal extraháljuk, a kapott oldatot szárítjuk és bepárolva kikristályosodik a (13) képletű vegyület. Tisztítás céljából etilacetátból átkristályosítjuk. Op. 173 C°. A kiindulási anyagként szükséges difenil-imidazolil-acetonitrilt a következőképpen állítjuk elő: 100 g difenil-a-klórecetsavamidot (Ber. 22, 1539 szerint előállítva) 200 g foszforoxikloriddal 3 órát hevítünk 110 C°-on. A foszforoxikloridot ezután vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot néhányszor metilénkloriddal digeráljuk, a metilénkloridos oldatot jeges vízzel összerázzuk, szárítjuk és desztilláljuk, így 70 g difenil-a-klóracetonitrilt kapunk, amelynek fp.-ja 130 Cc 0,4 Hgmm nyomásnál. E nitril 59 g-ját 50 g imidazollal 500 ml acetonitrilben 18 órán át forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk, hozzáadunk 300 ml vizet és metilénkloriddal extraháljuk. Szárítás után a metilénkloridot vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot átkristályosítjuk etilacetát-ligroinból. így 53 g difenil-imidazolil-acetonitrilhez jutunk, melynek op.-ja 100 C°. A többi, a találmány szerinti eljáráshoz 5 szükséges, hasonló típusú kiindulási vegyületet analóg módon állítjuk elő. 12. példa: 10 13,3 g (0,05 mól) l,l-difenil-l-(imidazol-l-ü)-propanon-2-t 50 ml etanolban szuszpendálunk és 0-5 C°-on hozzáadunk 1,0 g nátriumbórhidridet (kb. 0,03 mólt). Két órát keverjük jéghűtés közben 15 és éjjelen át állni hagyjuk. Ezután hozzáadunk 100 ml vizet, a pH-t ecetsavval 6-7-re állítjuk, a csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. 12,3 g (14) képletű vegyülethez jutunk ily módon, színtelen kristályok alakjában. Op.: 154 20 c • Termelés: 12,3 g (96%). 13. példa: 25 17,4 g (0,05 mól) difenil-benzoil-(imidazol-l-il)-metánt feloldunk 100 ml tetrahidrofuránban és 50 ml etanolban és 0-5 C° között hozzáadunk 1,0 g nátriumbórhidridet. 1-2 óra múlva megindul a 30 termék kristályosodása. Jeges vízzel hígítjuk és a kristályokat leszívatjuk. Az így kapott (15) képletű vegyület op.-ja 203 C° (dimetilformamid/víz-ből átkristályosítva). Termelés: 16,3 g (93%). 35 Mint már említetik, a találmány szerinti eljárással kapott új vegyületek és e vegyületek farmakológiai szempontból alkalmas sói kiváló antimikotikus hatékonysággal rendelkeznek, mint ahogy azt a következőkben részletezett in vivo és 40 in vitro kísérletek igazolják. A készítmények mikrobiológiai hatékonysága: 1. in vitro hatás és a hatás típusa különböző 45 emberi és állati patogén gombákkal szemben Az említett készítmények in vitro igen jó és széleskörű hatékonysággal rendelkeznek az emberi és az állati patogén gombákkal szemben. A III. sz. 50 táblázat megadja néhány készítmény minimális gátlási koncentrációját (MGK) többfajta gombával szemben. Az in vitro kísérletekhez alkalmazott táptalajok 55 a következők voltak: a) dermatofiták és penészgombák esetében a „Sabouraud"-féle tápta" aj: 60 b) a sarjadó gombák és a kétfázisú gombák esetében a húslé (vágóhídi hulladékot tartBÍmazó kivonat) szőlőcukor-bouillon: a tenyésztés hőmérséklete 28 C°, tenyésztési idő 65 48-96 óra. 12
