163058. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-L-talometilozidok előállítására
5 fémhidriddel, például nátriumbórhidriddel vízmentes metanolban vagy iítium->tri-terc.-butoxialumíniumhidriddel tetrahidrofuránban 0 és 50 C° között redukálva átalakíthatjuk a megfelelő I általános képletű 19Jhidroximetil-vegyületekké. A II általános képletű kiindulási vegyületeket egy 2'- és 3'-helyzetben acetálozott vagy ketálozott megfelelő a-L-ramnozidot dimetilszulfoxiddal-diciklohexilkarbodiimid, trifluorecetsav és piridin jelenlétében vagy dimetilszulfoxiddal való oxidációval a piridin-kéntrioxid-Jkomplex jelenlétében trietilaminban vagy krómtrioxiddal, például krómtrioxid-piridin-komplex jelenlétében állítjuk elő. A kiindulási anyagként használt III általános képletű géninek az irodalomból ismerték. A kiindulási anyagként használt IV általános képletű triacü-a-L-talometilozil-halogenidet a megfelelő tetraacil-a-L-talometilózból hidrogénkloriddal vagy hidrogénbromiddal jégecetben való reakcióval állítjuk elő. Az I általános képletű új vegyületéknek értékes szíverősítő hatásuk van, és különösen felszívódási hányadosuk vonatkozásában felülmúlják az ismert szívglikozidokat. A szívre való hatásuk például Knaffl-Lenz módszere szerint [Arch, exp. Path, und Pharmacol. 135, 259 (1928)] tengerimalacokon, Hatcher módszere szerint [Amer. J. Pharmacy 82, 360 (1910] macskákon, és felszívódási hányadosuk K. Greef módszere szerint [Arch. exp. Path, und Pharmacol. 233, 468 (1958)] patkányokon határozható meg. Különösen jó a szívre való hatása a következő vegyületéknek: 3/?-a-L-talometilozil-14jg-hidroxi-kard-20(22)enolid, 3/J-(2'3'-0-izopropilidén-4-.acetil-a-L-vtalometilozil)-14ß-hidroxi-kard-20(22)-enolid, 3/?-(2',3'-0-ciklohexilidén-a-L-talometilozil)-Uß, hidroxi-bufa-4,20,22-trienolid, 3jö-(2',3',4'-triacetil-a-L-talometilozU)-14j(?-hidroxi-bufa-4,20,22-trienolid, 3/5-(2',3'-0-izopropilidén-a-L-talometilozil)-14/?-hidroxi-kard-20(22)-enolid, 3/?-(2',3'-0-izopropilidén-a-L-talometilozil)-5/? 14/?-dihidroxi-19-oxo-kard-20(22)-enolid. A következő példák közelebbről szemléltetik a találmányt. 1. példa 3J /J-(2'3',0-izopropilidén-ia-L-talometilo2á)-5/?, 14/?-dihidroxi-19-oxo-Jkard-20(22)-enolid 1,8 g (3 mmól) 3/3-(2',3'-0-izopropilidén-4'-oxoa-L-ramnozil)-5/?,14/?-dihidroxi-19-oxo-kard-20 (22)~enolidnak 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát lehűtjük 0 C°-ra, és 1,5 g (6 mmól) litium-tri-terc.-butoxi-alumíniumhidriddel reagáltatjuk. A reakció lefolyását vékonyréteg-kromatografálással követjük, a reakció gyakorlatilag már 3 perc után befejeződik; ez alatt az idő alatt 6 már szobahőmérsékletre is melegszik. Ezután 10%-os ecetsavval semlegesítjük, 2 ízben kloroformmal extraháljuk, az egyesített kloroformos kivonatot nátriumhidrogénkarbonát oldattal 5 mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, és vákuumban szárazra bepároljuk. A kivált 1,8 g anyag a kívánt vegyület mellett csekély mennyiségű megfelelő 19-hidroxi-kard-20(22)-enolidot is tartalmaz, így kovasavgéloszlopon (0,2—0,5 mm) klo-10 roform és aceton 3:1 arányú eleggyel való szétválasztás szükséges. Kitermelés 1,4 g (az elméletinek 78%-a). Olvadáspontja 120—130 C° (amorf). Rf-értéke 0,5 15 (kovasavgél HF; kifejlesztőszer: metiletilketon és o-xilol 5:2 arányú elegye). 2. példa 20 3/?-(2',3'-0-izopropiilidén-4'-aoetil-a-L-ta!lometilozil)-5jS,14/?-dihidroxi-19-oxo-kard-20(22)-enalidnak 10 ml piridinnel készült oldatához 0 C°-ra való lehűtés után, hozzáadunk 2 ml acetan-25 hidridet. A reakció befejeződése után, amelyet vékoinyrétegkromatografálással határozunk meg, a reakcióhőmérséklet szobahőmérsékletre emelkedik. A reakcióoldatot jeges vízbe öntjük, és kloroformmal 2 ízben extraháljuk. Az egyesített 30 kivonatokat semlegesre mossuk, és nátriumszulfáton való szárítás után szárazra bepároljuk. Kitermelés 0,79 g (az elméletinek 83%-a). Olvadáspontja 145—152 C° (amorf). Rf-értéke: 0,6 (kovasavgél HF; kifejlesztőszer: metilketon és O-xi-35 lol 5:2 arányú elegye. 3. példa 40 3jS-(2',3'-0-Izopropilidén-4'-izonikotiinil-a-L-talometilozil)-5/?, 14/?-dihidr oxi-19-oxo-kard-20(22)-enolid 0,5 g (0,85 mmól) 3j5-(2',3'-0-izopropilidén-a-45 L-talometilozilJ-S^l^-dmidroxi-ig-oxo-kard-20(22)-enolidot a 2. példával analóg módon 1 g (4,3 mmól) izonikotinsavanhidriddel piridin és dioxán elegyben reagáltatunk, és feldolgozunk. Kitermelés 0,32 g (az elméletinek 55%-a). Olva-50 dáspontja 125—130 C° (amorf). Rf-értéke: 0,4 (kovasavgél HF; kifejlesztőszer: metiletilketon és o-xilol 5:2 arányú elegye). 55 4. példa 3j/?-(2',3'-0-Izopropilidén-4'-benzofuroil-a-L-talometilozil-5^,14/?-dihidroxi-19-oxo-kard-20(22) enolid 60 0,5 g (0,85 mmól) az 1. példában használt anyagot a 2. példával analóg módon 1 g (3 mmól) kumarilsavanhidriddel piridin és dioxán elegyben reagáltatunk, és feldolgozunk. Kitermelés 0,3 g 65 (az elméletinek 48%-a). Olvadáspontja 120—130 3
