163056. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16 béta-helyzetben szubsztituált ösztrán vegyületek előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1971. I. 07. (TA—1100) Japán elsőbbségei: 1970. I. 07. (2385/70), 1970. VII. 01. (57485/70) Közzététel napja: 1972. XII. 28. Megjelent: 1974. XII. 31. 163056 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 169/08 C 07 c 169/10 Feltalálók: Tulaj donos: Koichi Yoshioka vegyész, Toyonaka; Giichi Goto vegyész, Suita; Ryo TAKEDA CHEMICAL Nakamaya vegyész, Kawanishi; Michio Masuoka vegyész, Toyonaka; INDUSTRIES, LTD., Kentaro Hiraga vegyész, Otokuni-gun, Kyoto-prefecture, — Japán Osaka, Japán. Eljárás 16/3 -helyzetben szubsztituált ösztránvegyületek előállítására A találmány tárgya eljárás 16/?-helyzetben 2— 6 szénatomos szénhidrogéngyökkel szubsztituált új ösztránvegyületek előállítására, részletesebben eljárás I általános képletű vegyületek előállítására, mely képletben A hidrogénatom, va- 5 lamely 1—10 szénatomos acilgyöke karbonsav tetrahidropiranil-, tetrahidrofuril- vagy tetrahidrotrienilcsoport, és R 2—6 szénatomot tartalmazó szénhidrogéngyök. Az idős férfiak többsége (kb. 70%-a) proszta- 10 tomegáliában szenved. Ezek nehezen vizelnek (a vizelés fájdalmas vagy nehéz) és ki vannak téve annak a veszélynek, hogy anurézist vagy urémiát kapnak. Ezzel szemben az eddigiekben még nem fejlődött ki egy hatékony gyógyszer a 15 prosztatomegáliára. Bár néhány anti-androgén hatást mutató vegyületet klinikai vizsgálatnak vetettek alá, legtöbbjük alkalmatlannak bizonyult gyógyszerként való használatra, különböző mellékhatásaik, pl. jelentős adrenális miri- 20 gyet és csecsemőmirigyet csökevényesítő hatásúk, valamint különböző májrendellenességeket okozó hatásuk miatt. Váratlanul azt találtuk, hogy a 16jő-helyzetben 2—6 szénatomos szénhidrogéngyökkel 25 szubsztituált I általános képletű vegyületek igen erős antiandrogen hatást mutatnak, pl. a 17/?-hidroxi-16/?-etil-ösztra-4-én-3-on hatékonysága 2—4-szer nagyobb, mint a 2-acetil-7~oxo-l,2, 3,4,4a,4b,5,6,7,9,10,10a-dodekahidrofenantréné. 30 Ügy találtuk ezenkívül, hogy az I általános képletű vegyületek nem okoznak jelentős mellékhatásokat a szuprarenális mirigyben, a csecsemőmirigyben, agyalapi mirigyben és a májban stb., még hosszabb időn át történő adagolás esetén sem. Az I általános képletű vegyületek akut toxicitása igen alacsony, pl. a 17/?-hidroxi-16/?-etil-ösztra-4-én-3-on LD50 értéke 5—10 g/kg (patkány, egér), intramuszkuláris és intraperitoneal lis injekció esetén, és több mint 10 g/kg (patkány, egér) orális adagolás esetén. A Ohem. Bev. 92, 595—600 (1959) cikke 16/?helyzetben metilcsoporttal szubsztituált ösztránvegyületet ismertet, melynek antiandrogen hatása a megfelelő 16/?-etil-vegyületnek csak mintegy fele. A találmány oltalmi körébe tartozik az ilyen I általános képletű vegyületek, és az ezeket tartalmazó készítmények előállítása. Az I általános képletű 16ji?-helyzetben szénhidrogén gyökkel-szübsztituált ösztránszármazékokban R szubsztituens legalább két szénatomot tartalmazó szénhidrogéngyök, pl. egyenes, elágazó vagy ciklikus, telített vagy telítetlen alifás gyök, vagy ariigyök, pl. etil-, izopropil-, butil-, etinil-, propargil-, vinil-, allil-, cikloalkil- vagy fenilgyök, melyek előnyösen legfeljebb 6 szénatomot tartalmaznak. Ezek a csoportok tovább lehetnek szubsztituálva rövidszénláncú alkilgyökökkel, vagy ha-163056
