163033. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17 alfa-propadienil- ösztra-17 béta-OL-3-on-oxim-származékok előállítására
163033 steril injekperorális ciós szuszfolyadékpenzió szuszpenzió poliszorbát 80 (pl. Tween 80) — 5,0 mg 70%-os szorbitoldat — 2500 mg puffer szükség szükség szerint szerint vízzel kiegészítve 1 ml-re 5 ml-re Az itt következő 1—3. példák a találmányt szemléltetik. A példákban minden hőmérsékletet Celsius-fokban adunk meg; „szobahőmérséklet" 20—30 C°-ot jelent. 10 15 8 vízzel hígítjuk, és a kicsapódott 17üx-propadienil-ösztra-4,9í(10)-dién-17^-ol-3-on-oximot szűréssel elválasztjuk., Olvadáspontja 93—119°. A termék izomerek keveréke. A két izomerre való szétválasztás céljából az így kapott terméket az 1. példában leírt módon kovasavgél-vékonyrétegen kromatografáljuk. Egy polárosabb izomert kapunk a lassabban mozgó sávból és egy kevésbé polárisát a gyorsabban mozgó sávból. Etanolban mért ultraibolya spektrumaik: polárisabb izomer: 2max = 281 mju; E 1% 1 cm = 772; kevésbé poláris izomer: Amax = 284 rn.fi ; E 1% 1 cm = 862. 1. példa: 17cc-Propadienil-ösztra-4-én-17'/?-ol-3-on-oxim 5 g 17a-propadienil-ösztra-4-én-17/?-ol-3-onnak 42 ml vízmentes etanollal készült oldatát összekeverjük hidroxilamin és ecetsav addíciós sójának oldatával (készül 3,32 g hidroxilamin-hidrokloridból és 11,3 g nátriumacetát-trihidrátból 42 ml vízmentes etanolban a keletkezett csapadék kiszűrésével). Az így kapott keveréket V2 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután vízzel hígítjuk, és a keletkezett csapadékot szűrőn elválasztjuk. A csapadék a 17''-propadienil-ösztra-4-én-l 7/?-ol-3-on-oxim. Olvadáspontja 101—164°. A termék izomerek keveréke. A két izomerre való szétválasztás céljából az így kapott 17«-propadiendl-ösztra-4-én-17/ í/-ol-3--on-oximból 320 mg-ot feloldunk 9 ml acetonban. Az oldatot 1 mm vastag kovasavgél-réteggel bevont 100 cmX20 cm nagyságú lemezen kromatografáljuk, kifejlesztőszerként 1 : 9 arányú etilacetát-benzol-elegyet használunk. A két izomert a megfelelő sávokból etilacetáttal külön-külön kioldjuk. Az etilacetátos oldatokat bepárolva egy polárosabb izomert kapunk a lassabban mozgó sávból és egy kevésbé polárisát a gyorsabban mozgó sávból. Etanolban mért ultraibolya spektrumaik: polárosabb izomer: Vax = 244 m//,; E 1% 1 cm = 446; kevésbé opláris izomer: ^max = 239 ma; E 1% 1 cm =606. 2. példa: 17a-Propadienil-ösztra-4,9(10)-dién-17/?-ol-3-on-oxim 5 g 17ö-propadienil-ösztra-4,9(10)-dién-17/?-ol~ -3-on 42 ml vízmentes etanollal készült oldatát hozzáadjuk az 1. példában leírt módon 3,32 g hidroxilámin-hidrokloridból készült ecetsavas hidroxilaminsó-oldathoz, a keveréket fél óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 3. példa í 20 9ia^Metil-17a-propadienil-ösztra-4-én-17!/?-ol-3-on-oxim 25 30 35 40 45 50 55 60 a) 9a-Metil~ösztra-2,5(10)-dien-3,17ß-diol-3--metiléter 6 g 9a-metil-ösztron-metiléter 90 ml tetrahidrofurán és 90 ml 1-butanol elegyével készült oldatát 200 ml forrásban levő cseppfolyós ammóniához adjuk, majd 10 perc alatt részletekben 2,8 g lítiumot adunk hozzá, és a keletkezett kék színű oldatot forrás közben 6 óra hosszat keverjük., Az ammóniát éjjelen át elpárologni hagyjuk, és a maradékhoz 50 ml metanolt, majd 300 ml telített vizes nátriumklorid-oldatot és utána 200 ml benzolt adunk. A képződött két fázist szétválasztjuk, és a szerves fázist telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Ezután a szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. A kapott 9a-metil-ösztr a-2,5 (10)-dién-3,17/í-diol-3-metiléter 116 és 120° között olvad. b) 3-Metoxi-9a-metil-ösztra-2,5(10)-dién-17-on 5 g 9a-metil-ösztra-2,5(10)-dién-3,17^-diol-3--metiléter, 4,5 g alumíniumizopropoxid, 45 ml benzol és 45 ml 2-butanon keverékét keverés közben, vízleválasztó alkalmazásával 22 óra hosszat forraljuk. Ezután lehűtjük, és 100 ml 2 n vizes nátriumhidroxid-oldathoz adjuk, majd még 50 ml benzolt adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot dietiléter és hexán 1 :1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott 3-metoxi-9a-metil~ösztra-2,5(10)-dién-17-on olvadáspontja 155—158°. c) 17«-(Dimetilamino-propinil)-9a-metil-ösztra-2,5(10)-dién-3,17i/?-diol-3-metiléter 2,2 g lítiumot kis részletekben, nitrogénat-65 moszférában és keverés közben 50—60°-on hoz-4
