163033. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17 alfa-propadienil- ösztra-17 béta-OL-3-on-oxim-származékok előállítására
3 például lítiumot, nátriumot, káliumot, alumíniumot, cinket vagy —MgBr vagy —MgJ csoportot, és R4 és R5 azonos vagy különböző 1— 3 szénatomos alkilcsoportokat jelentenek, vagy a köztük levő nitrogénatommal együtt pirrolidino-, piperidino- vagy ihomopiperidino-csoportot alkotnak —, és a reakoióterméket egy V általános képletű vegyületté hidrolizáljuk — ebben a képletben R4 és R 5 a fenti jelentésűek —. 2. reakció: Az V általános képletű vegyületet egy R6— X általános képletű vegyülettel kvaternerezzük — ebben a képletben R& 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelent, és X egy ásványi sav (hidrogénfluorid kivételével) vagy egy alkilszulfonsav vagy aromás szulfonsav anionját jelenti —, és így egy VI általános képletű vegyülethez jutunk — ebben a képletben R4, R5, R6 és X a fenti jelentésűek —. 3. reakció: A VI általános képletű vegyületet a reakcióra nem hátrányos szerves aprotikus közeg jelenlétében egy VII általános vegyülettel, mint hidridionforrással — ebben a képletben Y alkáli- vagy alkáliföldfématomot, például lítium-, nátrium-, kálium-, kalcium- vagy magnéziumatomot, és M alumínium-, galliumvagy bóratomot jelent, és Wi, W2 és W3 azonosak vagy különbözők lehetnek, és hidrogénatomot vagy 1—6 szénatomos alkiL vagy alkoxicsoportot vagy olyan alkoxialkoxicsoportot jelentenek, amelyben az alkoxicsoportok 1—6 szénatomosak — vagy egy W5—M—H általános W4 képletű vegyülettel reagáltatjuk — ebben a képletben M a fenti jelentésű, és W4 és W5 azonosak vagy különbözők lehetnek, és hidrogénatomot vagy 1—6 szénatomos alkilcsoportot jelentenek —, és így a VIII képletű vegyületet kapjuk. 4. reakció: A VIII képletű vegyületet gyengén savas közegben IX képletű vegyületté alakítjuk át. 5. reakció: A IX képletű vegyületet átrendezzük a kívánt II általános képletnek megfelelő 9cc-metiH 7a-propadienil-ösztra-4~én-l %ß-ol-3-onná. Az 1. reakciót előnyösen vízmentes szerves közegben —30 és +100 C° között, előnyösen —20 és +50 C° között végezzük, és a reakcióterméket vízzel vagy vizes só- vagy bázisoldattal, például nátriumklorid vagy ammóniumklorid oldatával hidrolizáljuk. IV általános képletű vegyületként előnyösen dimetüamino-2-propinil-lítiumot használunk, és azt célszerűen in situ állítjuk elő lítiumnak etiléndiaminban történő oldásával, és N,N-dimetilamino-2-propin hozzáadásával. A reakcióban alkalmazott reakcióközeg főleg a használt szerves fémvegyülettől függ. Ha P például —MgBr vagy —MgJ csoportot vagy lítiumatomot képvisel, akkor egy étert, például tetrahidrofuránt vagy dietilétért használunk, ha pedig P nátriumatoinot képvisel, akkor 4 cseppfolyós ammónia és dietiléter elegye vagy etiléndiamin és tetrahidrofurán elegye vagy dioxán és piridin elegye, illetve dioxán vagy piridin magában az előnyös reakcióközeg. Ha IV 5 általános képletű vegyületként N,N-dimetilamino-2-propinil-lítiumot alkalmazunk, és azt in situ etiléndiaminban állítjuk elő, akkor az etiléndiamint ebben a reakcióban további oldószerként használhatjuk. 10 >\' Az V általános képletű vegyületnek a 2. reakcióban való kvaternerezését célszerűen iners oldószerben, például acetonban, —20 és +30 C° közötti hőmérsékleten végezzük, de a reakció-15 ban sem az oldószer, sem a hőmérséklet nem játszik fontos szerepet. Az alkalmazott Rß—X általános képletű vegyületekben az anion például klorid, bromid, jodid, metánszülfonát- vagy p-toluolszulfonátr-csoport lehet, előnyösen a jo-20 did. Legelőnyösebb, ha az Rß—X általános képletű vegyület metiljodid. A 3. reakcióban előnyösen használható hidridionforrások a lítiumalumíniumhidrid, lítiumbórhidrid, nátrium-dihidro-bisz-4(2-metoxietoxi)-alu-25 minát, lítiumgalliumhidrid, magnéziumalumíniumhidrid, lítiumdiizoibutilmetilalumíniumhidrid, lítiumtrimetoxialumíniumhidrid és dietilalumíniumhidrid. Ebben az eljárásban aprotikus oldószerekként elsősorban ciklusos és 30 aciklusos étereket, például dietilétért, tetrahidrofuránt vagy dioxánt, vagy aromás oldószereket, például benzolt, toluolt, piridint, vagy az említett oldószerek elegyét használjuk. Célszerűen —40 és +120 C° közötti hőmérsékleten. 35 például a reakciókeverék forráspontján reagáltatunk. Előnyös azonban —10 és +50 C° közötti hőmérsékletet alkalmazni, mivel magasabb hőmérsékleten gyorsabb átalakulást lehet ugyan elérni, de alacsonyabb hőmérsékleten 40 tisztább reakcióterméket kapunk. Ha kívánatos, a reakciót iners gázatmoszférában, például nitrogénatmoszférában végezhetjük, és előnyös a reakciókeveréket nedvességtől mentesen tartani. Ebben a reakcióban előnyösen olyan VI ál-45 talános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R4 , R5 és Rß mindegyike metilcsoportot jelent. A 4. reakciót gyengén savas körülmények között, például 3'—4 pH-jú közegben, viszonylag 50 rövid idő alatt, például 3 órán belül hajtjuk végre. A gyengén savas közeg előállítására szerves savakat, például oxálsavat vagy ecetsavat alkalmazunk és oldószerként vagy vízzel elegyedő iners szerves oldószereket, például ke-55 vés szénatomos alkoholokat, mint metanolt, vagy ha az alkalmazott savak a reakció körülményei között folyékonyak és oldószerként alkalmasak, ezeknek a savaknak a fölöslegét használjuk. A reakciót célszerűen 0 ós 100 C° 60 között, előnyösen 15 és 50 C° között hajtjuk végre. A IX általános képletű' vegyületek 5. pont szerinti átrendezését lúgos vagy savas körülmények között, víz jelenlétében vagy távollétében 65 foganatosítjuk. 2
