163007. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indenilecetsavak előállítására

25 163007 26 f) [5,7-difluor-2-metil-l-(p-metiltio-' • -benzilidén)-3-indénil]-ecetsav (geometriai izomérek keveréke) 2,2 (40 mmól) porított nátrium-metoxidot hozzáadunk 4,78 g (20 mmól) [5,7-difluor-2-metil-3-in- 5 dénilj-ecetsavas metilészter és 3,35 g (22 mmól) p-metiltio-benzaldehid 40 ml vízmentes metanolban készített oldatához. Az adagolást nitrogén atmoszférában végezzük. A kapott tiszta oldatot 60 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, 10 majd azonos térfogatú vizet adunk az elegyhez, és a forralást nitrogén atmoszférában 30 percig folytatva az elszappanosítási tökéletessé tesszük. Az oldatot ezután többszörös térfogatnyi vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. A vizes oldaton nitrogént buborékoltatunk keresztül, és igy az éter maradékait eltávolítjuk. A terméket 40 ml 50 %-os vizes ecetsav-oldattal csapjuk ki. A terméket elkülönítjük, vízzel alaposan átmossuk és granulált káliumhidroxid felett exszikkátorban, majd szárítószekrényben 100C°-on megszárítjuk. A nyerstermé- 20 ket diklórmetán-petroléter elegyből kristályosítjuk át. Ilyen módon savkeveréket kapunk, amely a cisz- és transz-módosulatot 1:3 arányban tartalmazza. Hozam: 39—71 %. A termék olvadáspontja 164—173 C°. Az anyag azonosítása a mágneses magrezonanciaspektrum alapján történt, a 2-CH3 csoport jele a cisz-módosulatnál 7,82 -y-nál, a transz-módosulatnál 8,20 7-nál található. g) cisz-[5,7-difluor-2-metil-l-(p-metiltio-benzilidén)-3-indénil]-ecetsavas metilészter elkülönítése oszlopkromatográfiás úton 1,0 g (2,8 mmól) [5,7-difluor-2-metil-l-(p-metil- 35 tio-benzilidén)-3-indénil]-ecetsav 60 ml metanolban készült oldatához hozzáadunk négy csepp tömény kénsavat, majd az oldatot egy éjszakán keresztül keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Másnap az oldatot lehűtjük, a kivált kristályokat.. 4Q elkülönítjük, 1:1 arányú hideg metanol-víz eleggyel mossuk és granulált káliumhidroxidon megszárítjuk. A kristályos anyag kb. 95 %-ban transz-izomérből áll. A terméket metanolból átkristályosítva tiszta transz-izomert állíthatunk elő, op.: 106—106,5 C°. Az első kristálygeneráció szűrletéhez porított ká- 45 liumhidrogénkarbonátot, majd vizet adunk. Ilyen módon második generáció formájában olyan vegyes észtert kapunk, amely főképp cisz-módosulatot tartalmaz. Ezt az anyagot kromatográfiás úton tisztítjuk- 50 1,7 g cisz- és transz-izomert tartalmazó vegyes észtert 3,0x90 cm méretű oszlopon kromatografálunk. Az oszlopot diklórmetán-éter 1:9 arányú ele- ,. gyében felszuszpendált 250 g „J.T.Baker 3405" minőségű szilikagéllel töltjük meg. A kromatogramot a fenti két oldószer 1:4 arányú fílegyével fejlesztjük ki és az oszlopot ugyanezzel az eleggyel eluáljuk. Az oszlopot 0,3-0,4„hosszúságban a sárga csíkoknál szétvágjuk és eluáljuk. Ilyen módon 60 transz-izomért és 94—95 C°-os olvadáspontú ciszizomért kapunk. A transz-izomer ultraibolya spektruma: X =217, 256 és 362 mju. A cisz-izomér ultraibolya spektruma: Vav=218, 260 és 357 m/x. mindkét spektum metanolban van felvéve). 65 h) cisz[5,7-difluor-2-metil-l--(p-metiltio-benzilidén)-3-indénil]-ecetsav 3,0 ml 1,0 n vizes nátriumhidroxid-oldatot (3,0 mmól) hozzáadunk 250 mg (0,64 mmól) cisz[ 5,7 -difluor-2-metil-1 -(p-metiltio-benzilidén)-3-indénil]-ecetsavas netilészter 20 ml metanolban készített oldatához. Az adagolást nitrogén atmoszférában végezzük. Az elegyet 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, vízzel hígítjuk és néhány ml 50 %-os ecetsavval megsavanyítjuk. Az ecetsav hozzáadására kristályok válnak ki: az elegyet jégfürdővel hűtjük, a kivált terméket elkülönítjük, vízzel alaposan elkeverjük és majdnem szárazra szívatjuk. A terméket metonol-víz elegyből kristályosítjuk át, vákuumexszikkátorban, granulált káliumhidroxid felett, majd vákuum-szárítószekrényben 100C°-on megszárítjuk. Ilyen módon cisz-5,7-difluor-2-metil-1 -(p-metiltio-benzilidén)-3-indénil-ecetsavat kapunk. Op.: 182-184 C°. Hozam: 9.2%. i) cisz-[5,7-difluor-2-metil-l(p-metilszulfinil-benzilidén)-3-indénil]-ecetsav 170 mg (0,475 mmól) cisz-[5,7-difluor-2-metill-(p-metiltio-benzilidén)-3-indénil]-ecetsav 12 ml metanol és kb. 0,5 ml aceton elegyében készített elegyéhez szobahőmérsékleten hozzáadjuk 214 mg (1,0 mmól) nátriumperjodát 2 ml vízben készített oldatát. Az elegyet egy éjszakán át addig keverjük, amíg szilikagél G adszorbensen 1:1 arányú metüénklorid-metanol futtatóeleggyel készített vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint kiindulási anyag az elegyben már nincs jelen, és 0,55 Rf-értéknél szulfon-nyomok észlelhetők. A reakcióelegyet szűrjük és melegítés nélkül kis térfogatra pároljuk be, majd vízzel hígítjuk. A terméket elkülönítjük, vízzel mossuk, vákuumexszikkátorban, granulált káliumhidroxid felett, majd vákuum-szárítószekrényben 80 C°-on szárítjuk. A terméket etilacetát-petroléter elegyből kristályosítjuk át, és így tiszta cisz-[5,7-difluor-2-metil-l-(p-metilszulfmilbenzilidén)-3-indénil]-ecetsavat kapunk. Op.: 188-189 C . Hozam: 62-80%. 12. példa: a) cisz-[5,6-difluor-2-metil-l-(p-metiltio-benzilidén)-3-indénil]-ecetsavas metilészter 1,0 g (2,8 mmól) [5,6-difluor-2-metil-l-(p-metiltio-benzilidén)-3-indénil]-ecetsav 60 ml vízmentes metanolban készített oldatához 4 csepp tömény kénsavat adunk, és az oldatot keverés közben egy éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az oldatot lehűtjük, és a kivált kristályokat elkülönítjük. A szürlethez porított káliumhidrogénkarbonátot és vizet adunk, majd a cisz- és transzmódosulatot tartalmazó vegyes észtert oszlopkromatográfiás úton különítjük el egymástól. A 3,0x90 cm méretű oszlopot 260 g „J.T.Baker 3405" szilikagéllel töltjük meg: a szilikagélt 1:9 arányú diklórmetán-petroléter elegyben szuszpendáljuk. A kromatogramot a fenti két oldószer 1:4 arányú elegyével fejlesztjük ki és hívjuk elő. Az oszlopot 0,3-0,4 hosszúságban elvágjuk, és a sárga csikókat eluáljuk. Ilyen módon transz- és cisz-izomert kapunk. 13