162988. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém ösztra-3,17 béta-diol-előállítására
162988 5 6 trietilszilánnal és trifluorecetsavval ionos redukciónak vetjük alá, végül a végterméket elkülönítjük. Az ionos redukcióban szerves oldószerként előnyösen benzolt alkalmazunk. Az ionos redukció során előnyösen 1:20:20 mólarányú A1 ' 3 ' 5 ( 10 >' 8 < 9 '-ösztratetraén-3,17 J S-diol — trietilszilán — triiluorecetsav-elegyből indulunk ki. A végtermék hozamának növelése érdekében a 6-hidroxi-tietralon és vinilmagnéziumbromid reakcióját 18—20 C'°-on végezzük. Az ösztradiolt, a reakciósor céltermékét előnyösen a következőképpen különítjük el: a reakcióelegyet benzollal extrahálj uk, a benzolos oldatot bepároljuk, a maradékot ezután metanolban 40—50 C°-on nátriumbórhidriddel reagáltatjuk, majd hűtés közben ecetsavoldatba öntjük, végül a kristályos terméket elválasztjuk. A találmány szerinti, eljárást a következőképpen hajtjuk végre: 6-Metoxi-tetralont jégecet és 48%-os brómhidrogénsav elegyében forralunk. A terméket etilacetáttal kivonjuk, az etilacetátos oldatot mossuk és bepároljuk. A kapott 6-hidroxi-tetralont tetrahidrofurán és éter elegyében 20 C°-on vinilmagnéziurnbromiddal reagáltatjuk, majd az elegyet 40 C°-on forraljuk. A reakcióelegyet + 10 C°-ra hűtjük, jég és ammóniumklorid elegyébe öntjük, és a terméket éterrel kivonjuk. Az éteres oldatot bepároljuk. A kapott l-vinil-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-l,6-diolt 2-metil-ciklopentán-l,3-dionnal kondenzáltatjuk. Az így nyert zJ1 . 3 ' 5 ( 1 °). 9 < :ll )-8,14-szeko-ösztratetraén-3-ol-14,17-diont ciklizáljuk, majd a terméket hidrogénezzük. Az utóbbi lépésben kapott zí1 ' 3 ' 5 ( 1 °)' 8 ( 9 )-ösztratetraén-3-ol-17-ont 5%-as metanolos nátriumhidroxid-oldatban, 0 és +5 C'° közötti hőmérsékleten nátriumbórhidriddel redukáljuk. A reakcióelegyet semlegesítjük, etilacetáttal extraháljuk, az oldószert lepároljuk és a maradékot kristályosítjuk. A kapott J1 ' 3 ' 5 ( 10 >' 8 ( 9 )-ösztratetraén-3,17i/?-diolt szerves oldószerben (pl. metilénkloridban vagy benzolban) 20 C°-on trifluorecetsav és trietilszilán elegyével kezeljük. A reakcióelegyet kis részletekben jégre öntjük, benzollal extraháljuk, a benzolos oldatot 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, végül bepároljuk. A maradékot 40 C°-on metanolos nátriumbórhidrid-oldattal kezeljük, az elegyet hűtés közben 5%-os vizes ecetsav-oldatba öntjük, majd a kristályos rácéin ösztradiol-3,17/?-t kiszűrjük. A végterméket a kiindulási 6-metoxi-tetralonra számítva 30%-os hozammal kapjuk. A találmány szerinti eljárás alkalmazásával az eljárás technológiailag lényegesen egyszerűbbé válik. Tekintettel arra, hogy a demetilezést homogén közegben végezzük, különleges berendezésekre nincs szükség, s a reakciót 90%-os hozammal hajthatjuk végre. Az l-vinil-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-l,6-diolt szobahőmérsékleten állítjuk elő. Az ismert eljárásban alkalmazott kis hozammal végbemenő izomeriziálás, majd katalitikus és fémhidrides hidrogémezés helyett a találmány szerint a szintézisben bórhidrides, majd ionos redukciót alkalmazunk, mely utóbbinál reagensként trifluorecetsavat és írietilszilánt használunk fel. Az egyes műveletek egyszerűsítése következtében a találmány szerint a végterméket 30%os hozammal állíthatjuk elő, szemben az isimert elj árasakkal elérhető 5—20%-os hozammal. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példában részletesen ismertetjük. Példa 62 g 6-metoxi-tetralon 435 ml jégecettel és 185 20 ml 48%-os brómhidrogénsavval készített oldatát 10 órán át forraljuk. Az oldatot vákuumban eredeti térfogatának Vs-ára bepároljuk, 1,5 liter vízbe öntjük és á terméket etilacetáttal kivonjuk. Az etilacetátos oldatot telített vizes 25 nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároijuk, A maradékot hideg vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. 56,5 g 6--hidroxi-tetralont kapunk, o.p.: 149—153 C°. Hozam: 98%. 30 Magnéziumforgács és 150 ml abszolút tetrahidrofurán keverékébe kevés metilbromidot csepegtetünk, és a keveréket a reakció megindulásáig melegítjük. Az elegyet 0 és +5 C° közötti hőmérsékletre hűtjük és 229 g vinilbromid 450 ml absz. 35 tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá olyan ütemben, hogy az elegy forrásban maradjon. Az adagolás befejezése után az elegyet 20 C°-ra melegítjük, majd 1 órán át 40 C°on forraljuk. Az elegyet 500 ml absz. éterrel 40 hígítjuk, és erélyes keverés közben, 20 C°-on 56,5 g 6-hidroxitetralon 180 ml absz. tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 200 ml absz. tetrahidrof uránnal és 100 ml absz. éterrel hígítjuk, 12 órán át állni hagy-45 juk, majd 2 órán át forraljuk. A kapott reakcióelegyet + 10 C°-ra hűtjük és részletekben 3 kg jég és 100 g ammóniumklorid elegyébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 3X2 liter éterrel extraháljuk. A szerves oldato-50 kat egyesítjük, telített vizes nátriumhiposzulfitoldattal mossuk és vákuumban, 30—35 C°-on bepároijuk. A maradékot hideg észterrel mossuk. 60 g (90%) l-vinil-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-l,6-diolt kapunk, o.p.: 200 C° (bomlás). 55 800 mg l-vinil-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-l,6-diol, 800 mg 2-metil-cifclopentán-l,3-dion és 7 ml tercierbutanol elegyéhez 1 ml telített alkoholos trimetilbenzilammónium-hidroxid-oldatat adunk. [A katalizátort a következőképpen állítjuk elő: 60 ökvimoláris mennyiségű alkoholos trimetilbenzilammóniumklorid-oldatot és alkoholos káliumhidroxid-oldatot elegyítünk, a káliumkloridot kiszűrjük, és az oldatot 1 ml végtérfogatra bepároijuk.] A reakcióelegyet 1 órán át forraljuk, 65 majd éterrel másfélszeresére hígítjuk, az olda-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
