162984. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acil-származékok (6-acilamino-penicillánsavak) előállítására
162984 13 14 16. példa Az 1. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként (R)-2-(l ,5-dimetil-3-pir azolil-fcarboniloxi)-izokapronsavat alkalmazunk. A kapott [(R)-l{[(1,5-dimetilpirazol-3-il)-karbonil] -oxi}-3--metil-butil]-penicillin-nátrium 205 C°-on olvad (bomlási); («)25 D=+196,7° (CF=1 vízben). Kitermelés: 63%. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 19,2 g l,5-dimetü-pirazol-3-karbonsavat 80 ml tionilkloriddal 20 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk, majd a tionilklorid fölöslegét vákuumban eltávolítjuk. A maradékot toluollal vákuumban bepároljuk, majd 100 ml toluolban felvesszük és 0 C°-on keverés közben 22,4 g (R)-«-hidroxi-izokapronsav-tercier butilészter és 80 ml piridin elegyéhez csepegtetjük. A reákcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot éterben felvesszük, majd vízzel és 10%-os káliumhidrogénkarbonát oldattal 3—3 ízben mossuk. Szárítás és az oldószer ledesztülálása után petroléterből kristályosodó maradékot kapunk <25,5 g; Op. 69—71 C°). Az (R)-2-(l,4-dimetil-pirazol-3-il-karbonil-oxi)-izokapronsav-tercier butilésztert tartalmazó maradékot 50 ml trifluorecetsavval 30 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot éterben oldjuk és 10%-os ikáliumhidrogénkiarbonát-oldattal kimerítően extraháljuk. A káliumhidrogénkarbonátos extraktokat 'kongóvörös indikátor jelenlétében megsavanyítjuk, majd éterrel extraháljuk, az extraktot mossuk, szárítjuk és az étert vákuumban ledeszitilláljuk. A maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. 16 g (R)-2-(l,5-dimetil-pirazol-3-il-karbonil-oxi)-izokapronsavat kapunk. Op. 155—161 C° (G)25 D = +13,1° (c = 1,0 metanolban). A sav kitermelése 78%, a terc-butilészter kitermelése 69%. 17. példa A 3. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként (R)-2-(2-acetamido-4-tiazolil-karbonil-oxi)-izokapronsavat alkalmazunk. A kapott [(R)-l-{ [2-acetamido-4-tiiaz!olil)-fearboinil] --oxi}-3-metil-butil] -penicillin-nátrium 220 C°-on olvad (bomlás), (a)25 D = +151,5° (c =1, vízben). Kitermelés: 47%. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthat juik elő: 14,4 g 2Hacetamido-4-tiazol-karbonsavnak 200 ml dimetilformamiddal képezett szuszpenzióját 11,9 ml trietüamiin hozzáadásával oldattá alakítjuk. Erős keverés közben —60 C°-on lassan 38,1 ml 2,86 mólos toluolos foszgén-oldattal elegyítjük, majd 14,6 g (R)-24iidroxiizokapronsav-tercier butilészternek 50 ml piridinnel képezett mintegy —50 C°-<ra előhűtött oldatát egyszerre hozzáöntjük. A reákcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd vákuumban bepárolj ufc, a maradékot éterben felvesszük, vízzel és 10%-os káliumhidrogénkarbonát-oldattal 3—3 ízben mossuk, szárítjuk és vákuumban is-5 mét bepároljuk. 26 g kristályos massza marad vissza, mely az (R)-2-(2-aeeta[mido-4-tiaziol-!karbonil-oxi)-izokapronsav-tercier butilésztert tartalmazza (kitermelés: 99%). A masszát (23 g) 100 ml trifluorecetsavval 30 percen át szobahő-10 mérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert vá. kuumban. eltávolítjuk, a maradékot éterben felvesszük és 10%-os káliumhidrogéinkarbonát-oldattal kimerítően extraháljuk. A vizes oldatot pH =3 értékre savanyítjuk, majd etilacetáttal 15 háromszor extraháljuk, az extraktot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Nem kristályosodó gyantaszerű termék alakjában (R)-2-(2-acetamido-4-tiazol-karboniloxi)-izokapronsavat kapunk. Kiterme-20 lés: 85%. 18. példa 25 Az 1. példában isimertetertt eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként (R)-2- [(RS)-tetrahidro-2-f uroiloxi] -izokapronsavat alkalmazunk, A kapott [(R)-3-metil-1- [(RS-tetrahidro-2-furoil]-oxi],butil -30 -penicillin-nátrium 170—185 iC°-on olvad (bomlás), (Ű)25 D = +200° (c=l, vízben). Kitermelés: 60%. A kiindulási anyagként felhasznált (R)-2-- [(RS)-tetrahidro-2-f uroil-oxi] -izokapron-35 -savat [{a)25 D = —7° (c = 4 etanolban)] (kitermelés: 77%) az 1. példában a kiindulási anyag készítésére ismertetett eljárással analóg módon a benzilészteren (kitermelés: 87%) keresztül állíthatjuk elő. 40 19. példa Az 1. példában ismertetett eljárást azzal a vál-45 toztatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként (RS)-2-(2-furoil-oxi)-valeriánsavat alkalmazunk. A kapott [(RS)-l-(2-furoil-oxi)-butil]-penicillin-nátriuim olvadáspontja 165—170 C° (bomlás); (a)25 D = +209° (c = 1 víziben). Kiter-50 melés: 73%. A kiindulási anyagként felhasznált i(RS)-2--(2-furoil-oxi)-valeriánsavat (op. 53—56 C°), (kitermelés: 82%) a 35. példában a kiindulási anyaggal kapcsolatban ismertetett eljárással 55 analóg módon a benzilészteren (kitermelés: 66%) keresztül állíthatjuk elő. 20. példa 60 Az 1. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként (RS)-2-(l ,6-dihidro-6-oxo-nikotinoil-oxi)-izofcapronsavat alkalmazunk. A kapott [RS)-1-(1,6-dihidro-6-oxo-nikotinoil-oxi)-3-me-65 til-bustil]-penicillin-nátrium 200 C°-on olvad 7
