162983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklikus iminek előállítására

162983 5 6 vagy di-nsavaddíciós sókat. A sóképzéshez pl. hidrogénhalogenideket (pl. sósavat vagy hidrogénbromidot), ásványi savakat (pl. kénsavat), vagy szerves isavakat (pl. benzoesavat, esetsavat, oxálsavat, citromsavat, tejsavat vagy maleinsavat) alkalmazhatunk. Az oxalátok különösen jól kristályosodó vegyületek. A gyűrűben helyettesített (I) általános képletű vegyületek a két sztereoizomer keverékének alakjaiban képződnek. A sztereoizomereket kívánt esetben pl. frakcionált kristályosítással vagy kromatografálással választhatjuk szét. Az (I) általános képletű új iminek farmakodinamikus hatással rendelkeznek és elsősorban neuropszichotrop hatást mutatnak. E vegyületeket pl. depressziós állapotok, konvulziók és Parkinson-betegség kezelésére alkalmazhatjuk. Az új vegyület-csoport egyik előnyös képviselője — az l-klór-N-(2-dimetilaminoetil)-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklo!heptén-5-imm — antidepresszív hatást mutat anélkül, hogy antikolinerg hatást kifejtene. Az N^2-dimetilaminoetil)-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]oikloheptién-5-imin nagyon erős centrális és perifériális antikolinerg hatást, míg a 3-kló:r-N-(2-diimetilaminoetil)-l 0,11-dihidr o-5H-dibenza[a,d]cikloheptén-5-imin egyidejűleg antidepresszív és antikolinerg hatást mutat. Mindkét vegyület a Parkinson-betegség kezelésénél hatásos. Az l-bróm-N-(2-dimetilaminoetil)-10,ll-dihidro-5H-dibenzoi[a,d] -cüdaheptén-5-imin antikonvulzív tulajdonságokkal rendelkezik. A 3-klór-N-i(2^dietilaminoetil)-10,l 1-dihidro-5H-dibenzo[a,d]-cikloheptén-5-i;rnin pl. köhögéscsillapító, míg az l-klór-N-(2-dietilaminoetil)-10,ll-dihidro-5H-dibenzoi[a,d]'CÍkloheptón-5-imin pl. diuretikus hatást mutat. Az (I) általános képletű iminek továbbá köhögéscsillapító és vizelethajtó hatással rendelkeznek. Az új vegyület-csoport tagjainak toxicitása alacsony. Az l^klór^N-(2-dimetilaminoetil)-10,ll-dihid:ro-5:H-dibenzo![a,d] -cikloheptén-5-imin és l-bróm-N-^(2-dimetilaminoetil)-10,ll^dihidro-5H-dibenzo[a,d]oikloheptén-5-imin DL50 értéke egéren orális adagolás mellett mintegy 750 mg/kg. Az antikonvulzív hatás patkányon már 30 mg/kg orális dózisban fellép. Az (I) általános képletű vegyületnek a humángyógyászatban alkalmazott mennyisége a vegyület hatékonyságától és egyéb körülményektől függően tág határokon belül változik. A napi hatóanyag-dózis általában mintegy 50—200 mg. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői az X helyén, etilén- vagy vinilén-esoportot és Rí helyén hidrogén- vagy halogénatomot tartalmazó származékok. Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas hordozóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanygkéint pl. vizet, zselatint, gumi arabicumot, tejcukrot, keményítőt. növényi olajokat, pOilialkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp vagy kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alak-5 ban készíthetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők és (vagy segédanyagokat pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat), továbbá gyógyászatilag értékes más 10 anyagokat is tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 12,1 g 3-klór-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d] cikloheptén-5-ont keverés közben szio'bahőmér-20 sékleten argon-atmoszférában 300 ml vízmentes benzolban oldunk. Az oldathoz 44 g >N,N-dimetilamino-etilamiint adunk, majd 0 C°-ra hűtjük és 3,6 g titánitetirakloridnak 40 ml vízmentes benzollal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A 25 reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük. A szürletet vákuumban bepároljuik. A koncentrátumhoz jeget és 3 n sósavat adunk. A reagálatlan ketont éterben felvesszük. A vizes fázist meglúgosítjuk és éterrel 30 extraháljuk. Az éteres fázist telített vizes nátriuimlklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 3--Jklór-N-(2-dimetilaminoetil)-10,ll-dihidiro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-iimint acetonban fel-35 vesszük és 2,8 g oxálsavnak 40 ml etanollal képezett oldatát adjuk hozzá. A kristályosan kiváló oxalát aceton-metanol elegyből történő átkristályosítás után 200—202 C°-on olvad. Kitermelés: 9,5 g (42%). A termék a két sztereoizomer 40 mintegy 3 : 1 arányú keverékéből áll. A két izomert vékonyrétegkromatográfiás úton választhatjuk szét. Adszorbensként Merck F 254 alumíniumoxidot és eluálószerként 49 : 49 : 2 arányú aceton-toluol-dietilamin elegyet alkalma-45 zunk. A fent ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 3-klór-l 0,11 -dihidro-5H-dibenzo [a,d] cikloheptén-5-onból és N,N-dietilaminoetilaminból 50 a 3-klór-N-(2-dietilaminoetil)-10,ll-dihidro-5H-dibenzo [a,d] cikloheptén-5-imint, o. p. 90— 92 C° (oxalát); 3-klór-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklopentén-5-onból és N,N-dimetilaminopropilamin-55 ból a 3-klór-N-(3-dimetilaminopropü)-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-imint, o. p. 180—182 C° (oxalát); 3-klór-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-onból és N,N-dietilaminopropilamin-60 ból a 3-klór-N-(3-dietilaminopropil)-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[ia,d]cikloheptén-5-imint, o. p. 143—145 C° (oxalát); l-klór-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-onból és N,N-dimetilaminoetilamin-65 ból az l-klór-N-(2-dimetilaminoetil)-10,ll-dihid-3