162947. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(furil-metil)-3-hidroxi-morfinánok és származékaik előállítására

15 162947 16 34. példa: (±)-N-Furfuril-3-hidroxi-morfinán-HCl 4,0 g (0,01 mól) (±)-N-furfuril-3-acetoxi-morfínán-hidrokloridot, amely az a)-d) eljárásváltozatok egyikével készül, 100 ml metanol és 25 ml 2n sósav keverékében 5 percig visszafolyatással forralunk. Ezután ammóniával meglúgosítjuk, és a metanolt vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot kloroform és víz között megosztjuk, a kloroformos fázist a 33. példában leírtak szerint feldolgozzuk, és a maradékot hidrokloridként elkülönítjük. Kitermelés 2,7 g (az elméletinek 75%-a). Olvadáspontja 238-240 C°. 35. példa: (±)-N-Furfuril-3-hidroxi-morfmán-HCl 4,0 g (0,01 mól) (±)-N-furfuril-3-acetoxi-morfinán-hidrokloridot, amely az a)-d) eljárásváltozatok egyikével készül, 25 ml vizzel,5 ml 2 n ammóniaoldattal és 50 ml éterrel kirázunk. Az éteres fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml vízmentes éterben, és az oldatot keverés közben 10°-on hozzácsepegtetjük 0,38 g (0,01 mól) litiumaluminiumhidridnek 20 ml vízmentes éterrel készült oldatához. Ezután 15 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 30 percig visszafolyatással forraljuk. Jeges fürdőn lehűtjük, és keverés közben hozzácsepegtetünk 0,4 ml vizet, 0,4 ml 15%-os nátriumhidroxid-oldatot, és ismét 1,2 ml vizet. A csapadékot leszívatjuk, és éterrel alaposan mossuk. A szüredék bepárlása után kapott reakcióterméket az 1. példában leírt módon hidrokloridként elkülönítjük. Kitermelés 3,0 g (az elméletinek 83,%-a), olvadáspontja etanol és éter elegyéből átkristályosítva 238-240 C°. 36. példa: (±)-N-Furfuril-3-hidroxi-morfmánHCl 3,8 g (0,01 mól (±)-N-furfuril-3-metoxi-morfinánt, amely az a)-d) eljárásváltozatok egyikével készül, 35 g piridinhidrokloriddal 200 C°-os olajfürdőn 30 percig melegítünk Ezután hozzáadunk 20 g nátriumkarbonátot és 50 ml vizet, és a piridint vízgőzdesztülációval eltávolítjuk. A maradékot lehűtjük, kloroformmal extraháljuk, és a nátriumszulfáton szárított oldatot aluminiumoxidon (75 g, III aktivitású, semleges) szűrjük. Frakciókban összegyűjtünk kb. 300 ml eluátumot, a tiszta anyag frakcióit egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot az 1. példában leírt módon hidrokloridként kristályosítjuk. Kitermelés 2,2 g (az elméletinek 61%-a). Olvadáspontja átkristályosítás után 238-240°. 37. példa: (+>N-Furfuril-3-hidroxi-morfinán-HCl 5 3,8 g (0,01 mól) (+)-N-furfuril-3-metoxi-morfinán-hidrokloridot 21 g káliumhidroxiddal 140 ml dietilénglikolban 5 óra hosszat 200°-os olajfürdőn melegítünk. Ezután 860 ml vízzel hígítjuk, tömény 10 sósavval megsavanyítjuk, majd ammóniával meglúgosítjuk. Kloroformmal extraháljuk, és az egyesített kloroformos kivonatokat vizzel mossuk. Nátriumszulfáton való szárítás után a 36. példában leírt módon aluminiumoxidon tisztítjuk, és hidroklorid-15 ként kristályosítjuk. Kitermelés 2,5 g (az elméletinek 69,5%-a). Olvadáspontja 238-240°. 38. példa: (±)-N<3'-Metü-furfuril)-3-hidroxi-morfinán 25 2,43 g (0,01 mól) (±)-3-hidroxi-morfinánt (+>N-(3'-metil-2'-furoil>3-hidroxi-morfinánná acilezünk. Ezt feloldjuk 50 ml vízmentes piridinben, és az oldathoz 1,5 g ecetsavanhidridet adunk. 24 óra múlva vákuumban bepároljuk, és a maradékot jég 30 jelenlétében víz és kloroform között megosztjuk. A kloroformos fázist jég jelenlétében 2 ízben 10-10 ml 2n sósavval, majd 2 ízben vizzel mossuk. Végül nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A (±)-N-(3'-metil-2'-furoil)-3-acet-35 oxi-morfínánból álló maradékot a 25. példában leírtakkal analóg módon redukáljuk. Kitermelés 2,65 g (az elméletinek 71%-a). Olvadáspontja 235°. 39. példa: 45 (-)-N-Furfuril-3-hidroxi-morfinán (c) eljárásváltozat) 2,43 g (0,01 mól) (-)-3-hidroxi-morfinánt 1,0 g 98%-os hangyasawal nyílt edényben 150°-on olva-50 dékká keverünk, amelyet 15 percig ezen a hőmérsékleten tartunk. Ezután hozzáadunk 1,05 g frissen desztillált furfurolt, és visszafolyatás közben még 30 percig 150°-on melegítjük. Végül hozzáadunk 50 ml 2 n sósavat, és forraljuk. A reakció-55 keveréket forrón választótölcsérbe öntjük. Lehűtés után a választótölcsérben lévő reakciókeverékhez 50 ml kloroformot és 75 ml 2 n ammónia-oldatot adunk. Erőteljes rázás után ülepedni hagyjuk, majd a fázisokat szétválasztjuk. A vizes réteget 25 ml 60 kloroformmal extraháljuk, az egyesített kloroformos kivonatot vizzel mossuk nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 10 ml etanolból kristályosítjuk. Olvadáspontja 205-207°, etanolból átkristályosítva 206-207°. 65 Kitermelés 1,4 g (az elméletinek 43,5%-a). 8