162945. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-alkoxi- és 2-alkiltio-5-fenil-4H-3,5- dihidro-1,5-benzodiazepin-4-onok előállítására

3 162945 4 például foszforpentaszulfiddal piridinben 20 C° és a piridin forráspontja közötti hőmérsékleten. A melléktermékként keletkező ditiovegyületet a keveréktől könnyen elválaszthatjuk. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületekhez kémiai szerkezet tekintetében közel álló ismert vegyület az idegcsillapító és nyugtató hatású 7-klór-2-metilamino-5-fenil-3H-l ,4-benzotiazepin-4-oxid, nemzetközi szabad néven „klórdiazepoxid" [L.H. Stermbach, Angew. Chem. 83, 70 (1971) és B. Helwig: „Moderne Arzneimittel", Stuttgart 1967, 232. oldal]. Fiziológiai hatás tekintetében az új vegyületek a klórdiazepoxidtól abban különböznek, hogy azonos hatáserősség mellett lényegesen kevésbé toxikusak. Az I általános képletű új vegyületek elsősorban értékes kiindulási anyagok új gyógyszerhatóanyagok, például az erős nyugtató hatású, kevéssé toxikus 2-alkilamino-7-halogén-5- fenil-4H-3,5-dihidro-l,5-benzodiazepin-4-onok és rokon vegyületek előállítására. A találmány szerinti vegyületek idegnyugtatószerként közvetlenül is felhasználhatók egyenként vagy többesével, adott esetben egyéb farmakológiailag hatásos anyagokkal, például görcsoldókkal vagy az idegekre ható szerekkel kombinálva. Gyógyászati felhasználásra az új vegyületeket előnyösen enterális vagy parenterális beadásra alkalmas szokásos gyógyszerészeti töltő- vagy hordozóanyagokkal, szaporító-, szétesést elősegítő-, kötő-, csúsztató-, duzzasztó- vagy hígítóanyagokkal, oldószerekkel, illetve oldódást közvetítőkkel vagy depóhatást elősegítő anyagokkal keverhetjük össze. Gyógyszerkészítményként például tabletták, drazsék, pilulák, kapszulák, oldatok, szuszpenziók vagy emulziók jöhetnek számításba, amelyek a hatóanyagokon kivül még konzerváló vagy stabilizálószereket, emulgeátorokat puffereket és további hatóanyagokat, például 0-blokkolókat tartalmazhatnak. A gyógyszerkészítmények adagonként általában 1—100 mg, előnyösen 5—50 mg hatóanyagot tartalmaznak. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. 1. példa 2-Etoxi-5-fenil-7-trifluormetil-4H-3,5--dihidro-1,5-benzodiazepin-4-on 5 g bórtrifluorideterátot feloldunk 250 ml tiszta kloroformban, és 2,5 g epiklórhidrinnek 10 ml kloroformmal készült oldatával reagáltatjuk. 10-20 perces keverés után a komplex vegyület színtelen kenőcsként kiválik. Szobahőmérsékleten hozzáadjuk 8g 5-fenil-7-trifluormetil-l,5-benzodiazepin-2,4-dionnak 500 ml kloroformmal készült oldatát, mire a komplex ismét feloldódik. 15—20 perc múlva megindul a kristályosodás. A reakció teljessé-tétele érdekében szobahőmérsékleten még 20-24 óra hosszat keverjük, majd hűtés és erős keverés közben hozzáadunk 20 ml 500 %-os káliumkarbonát oldatot. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, és vízzel mossuk. Bepárlás és átkristályosítás után a címben megnevezett vegyületet színtelen kristályok alakjában kapjuk. Kitermelés: 4,4 g (az elméletinek 50,5 %-a). Olvadáspontja 145-147 C°. 5 2. példa 2-Izopropiloxi-5-fenil-7-trifluormetil-4H-3,5-10 dihidro-l,5-benzodiazepin-4-on 100 ml vízmentes diizopropiléterbe kb. 60 C°-on 20 g bórtrifluoridot vezetünk. Ezután 40 C°-ra lehűtjük, miközben az eterát részben kristá-15 lyosan kiválik. Ekkor 40—50 C°-on hozzácsepegtetünk 20,3 g epiklórhidrint, és a piros oldatot 8 g 5-fenil-7-trifluorfenil-l,5-benzodiazepin-2,4-dionnak 500 ml kloroformmal készült oldatával reagáltatjuk. 4—5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, 20 és az 1. példában leírt módon feldolgozzuk. Kitermelés: 4 g (az elméletinek 45 %-a). Olvadáspontja 192-193 C°. 25 3. példa 2-Etoxi-7-klór-5-fenü-4H-3,5-dihidro-1,5-benzodiazepin-4-on 30 10 g 7-klór-5-fenil-l,5-benzodiazepin-2,4-diont feloldunk 1 liter tiszta dioxánban. Először 0,2 ml dimetilformamidot, majd 15 C°-ra való hűtés után 40 g foszforpentakloridot adunk a keverékhez. 35 20—30 perc múlva tejszerű zavaros oldatot, illetve szuszpenziót kapunk. Ezt az oldatot —10 és 0 C° között 10 g nátriumból és 300 ml etanolból készült nátriumetilát oldatba folyatjuk. Az oldatot 15 perc múlva szárazra. pároljuk, a maradékot 40 metilénkloriddal extraháljuk, a metanolos kivonatot bepároljuk, és metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 6g (az elméletinek 52 %-a). Olvadáspontja 97-100 C°. 4. példa 2-Metiltio-5-fenü-7-trifluormetü-4H-3,5-dihidro-1,5-benzodiazepin-4-on 50 a) 19,2 g (0,06 mól) 5-fenil-7-triffuormetil-l ,5--benzodiazepin-2,4-diont feloldunk 150 ml piridinben, és 14 g foszforpentaszulfidot adunk hozzá. Visszafolyatás közben 2 óra hosszat forraljuk, 55 majd a reakciókeveréket jéghideg telített nátriumklorid oldatba öntjük. A kivált kristályokat leszivatjuk, vízzel alaposan mossuk, és vákuumban 100 C°-on szárítjuk. A kapott 21 g nyers keveréket metüénkloridban feloldjuk, és kovasavgélosz-60 lopra visszük. Metilénkloriddal eluáljuk, amelyhez 3% metanolt adunk A frakciók feldolgozása után / g 5-fenil-7-trifluormetil-l,5-benzodiazepin-4-on-2--tiont (op.: 251-253 C°) és 2,9 g 5-fenil-7-trifluormetil-l,5-benzodiazepin-2,4-ditiont (op.: 282-283 C°). 65 kapunk. T