162933. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-tritil-imidazolok és sóik előállítására

162933 5 6 A találmány szerinti új vegyületek — amint az a továbbiakból kitűnik — az összes ismert és a kereskedelemben kapható, ember- és állatgyógyászatban alkalmazható antimikotikumok hatását felülmúlják. A gombák csoportjába tartozó Candida-félék. Histoplasma, Coccidioides, Parcoccidiodes, Aspergillus-félék és más kórokozók által okozott organmycosis gyógyítására jelenleg csak egy ké.szítmény az Amphotericin B áll rendelkezésre. Az organmycosisnál alkalomadtán használt Nystatin orális adagolásnál nem szívódik fel és ezért az intesztinális szervek gyógyításánál — kivéve a Candida-fajok által okozott fertőzéseket — hatástalan. A Nystatin parenterális adagolása az általános toxikus reakció miatt nem javallt. Az Amphotericin B és Nystatin hatásspektruma szűk, csupán a sarjadzó gombákra korlátozódik. Dermatomycosis kezelésére ugyan nagyszámú lokális antimikotifcum használatos, ezek hatóképessége azonban vitatható, mivel a bőr mélyebb rétegeibe többnyire nem tudnak behatolni. Jó hatású kereskedelmi készítmény az 0-(2-naftil)-N-metil-N-(3-tolil)-tiokarbamát, ez azonban onychomycosisínál nem kielégítő behatolóképessége miatt hatástalan. Dermatomycosis kezelésére orálisan csak a Griseofulvin használható. Az 0-(2-naftil)-N-metil-N-(3-tolil)-tiokarbamát és a Griseofulvin szűk, csak a dermatophytonokra korlátozott hatásspektrummal rendelkeznek, a sarjadzó gombák és a blastomycesek által okozott dermatomycosis ellen hatástalanok. Az Amphotericin B a vesére különösen toxikus, az 1 mg/kg testsúly hatásos dózis a vesében 10 15 20 25 30 35 elkerülhetetlenül károsodást idéz elő. Az Amphotericin B Systemmycosisnál csak parenterálisan — többnyire intravénásán — adható és igen gyakran thrombophlebitishez vezet. Az igen nagy terápiás kockázat miatt amit a vesére káros hatás miatt vállalni kell, az Amphotericin B amúgy is szűk hatásspektruma még tovább csökken. A Nystatin rossz felszívódóképessége miatt csak lokálisan hozzáférhető fertőzési gócok kezelésére javallt, tehát ennek hatásspektruma is igen szűk térre van korlátozva. Az 0-(2-naftil)-N-m!etil-N-(3-tom)-tiokarbamát a bőrön csak lokálisan alkalmazható és ugyancsak szűk hatásspéktrumú. A Griseofulvin csak orálisan alkalmazható és pl. onychomycosis esetén három hónapon át kell adagolni. További hátránya szintén szűk hatásspektruma és az, hogy lokálisan alkalmazva gyógyhatást jóformán nem idéz elő. Fentiekkel ellentétben például a találmány szerinti (I) általános képletnek megfelelő l-(oklórfenil-difenil-rnetil)-imidazol igen jó elviselhetősége mellett széles hatásspektrumra terjed ki, amely az említett összes készítmények hatásspektrumait magába foglalja. A találmány szerinti vegyületek orálisan, parenterálisan és lokálisan egyaránt alkalmazhatók. A következő táblázatok a találmány szerinti új vegyületek hatását szemléltetik különböző gombás fertőzések esetén, összehasonlítva azt a technika állásához tartozó vegyületek hatásával. Az in vivo kísérletek kivitelezését a táblázatok után közöljük. (I) képlet 2. táblázat Monohalogénszubsztituált tritil-imidazolok és metilszubsztituált tritil-imidazolok hatása „in vivo" X Candida1 albicans % Cryptococous2 % Trichophyton3 quinkeaum % Mikrosporon3 canis és Trichophyton mentahrophytes % Histoplazma1 % Aspergillus1 % o-Cl 100 100 100 100 100 90 m-CL 70 70 80 80 100 60 p-CL 50 50 60 60 100 40 p-F 50 50 50 60 60 60 o-CH3 100 100 90 100 100 80 H1-CH3 50 60 50 50 60 50 1 túlélési arány, % 2 azon állatok %-ban, amelyeknél fertőzés nem fejlődött ki (fertőzésnek nyilvánvaló jele nincsen) 3 100% normális állapotot jelent (nincs megbetegedés) 0% mély, véres fekélyedést jelent. 3