162906. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-hidrazono-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
162906 4 tást mutat (p. o. ED50 =11 mg/kg) és csökkenti a szeptumon károsodott patkányok túlérzékenységét (p. o. ED50 = 50 mg/kg). A fenti 2-hidrazinovegyületből előállítható 8-klór-6-fenil-4H-s-triazolo-[4,3-a] [l,4]benzo diazepin ugyanilyen ED50-értékei megfelelően 4,1 mg/kg illetve 0,57 mg/kg. A találmány szerinti eljárás során valamely II általános képletű vegyületet, mely képletben R2, valamint az A és B gyűrű a fentiekben megadott jelentésű, egy III általános képletű vegyülettel reagáltatunk, mely képletben B.x a már megadott jelentésű, és így a találmány szerinti I általános képletű vegyületet kapjuk, mely képletben R1; valamint az A és B gyűrű jelentése a fent megadott, A reakciót általában szobahőmérsékleten, oldószer, pl. alkohol, pl. metanol vagy etanol jelenlétében végezzük és gyorsítható egy sav, pl. ecetsav, propionsav, sósav, kénsav stb. hozzáadásával. A reakció hőmérsékletét ha szükséges, alkalmasint szobahőmérsékletnél alacsonyabb vagy magasabb értéken is tarthatjuk. A III általános képletű vegyület mennyisége előnyösen a II általános képletű vegyület 1—10-szeres mókryi mennyisége. Ily módon tehát I általános képletű vegyületeket állítunk elő, és ezeket szabad bázisokként vagy savval alkotott sóikként (pl. hidrokloridként, szulfátként) a hagyományos elválasztási és tisztítási eljárásokkal, pl. extrakcióval, desztillációval, átkristályosítással, fcromatográfiával stb. izolálhatjuk. A II általános képletű kiindulási anyagokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy IV általános képletű vegyületet, mely képletben az A és B gyűrű jelentése a már megadott, valamely V általános képletű vegyülettel reagáltatunk, mely képletben X jelentése halogénatom és R2 jelentése rövidszénláncú alkilgyök, mikoris valamely VI általános képletű vegyület keletkezik, ahol R2, X, valamint az A és B gyűrű a fent megadott jelentésű, majd a VI általános képletű vegyületeket egy VII általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, melyben M jelentése valamely alkálifémaitom, így egy VIII általános képletű vegyületet állítva elő, ahol R2, valamint az A és B gyűrű jelentése az előzőkben már ismertetett, végül a VIII általános képletű vegyületeket reduktív gyűrűzárási reakciónak vetjük alá, és így a II általános képletű vegyületeket kapjuk. A továbbiakban a II általános képletű vegyületek előállításának egyes lépéseit tárgyaljuk. Az első lépésben a IV és V általános képletű vegyületeket reagáltatjuk egymással, így VI általános képletű termékeket állítva elő. A reakciót előnyösen egy megfelelő oldószer, pl. a benzol, toluol, xilol, széntetraklorid, kloroform, vagy metilénklorid jelenlétében, vagy anélkül, szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. A reakciót gyorsíthatjuk egy sav, pl. egy szerves sav, pl. az ecetsav, vagy egy szervetlen sav, pl. a sósav vagy kénsav hozzáadásával. Az V általános képletű vegyület a IV általános képletű vegyülethez képest 1—5-szörös mólnyi mennyiségben van jelen. A következő lépésben a VI és VII általános 5 képletű vegyületek reagáltatásával VIII általán nos képletű vegyületeket állítunk elő. A reakciót általában egy megfelelő oldószer, pl. valamely alkohol, így a metanol vagy az etanol, vagy dimetilformamid jelenlétében végezzük, szobahő-10 mérsékleten. A reakció hőmérséklete alkalmasint a szobahőmérséklet alatt vagy felett is lehet. A VII általános képletű vegyület a reakcióban 1—2HSzeres mólnyi meninyiségban van jelen a VI általános képletű vegyülethez képest. 15 A következő lépésben a VIII általános képletű vegyületeket reduktív gyűrűzárásnak vetve alá, a II általános képletű vegyületeket állítjuk elő. A reduktív gyűrűzárást úgy végezzük, hogy a 20 VIII általános képletű vegyületeiket olyan körülmények között kezeljük, amelyek alkalmasak arra, hogy az azidcsoportot aminocsoporttá redukálják, így a VIII általános képletű vegyületek azidcsoportját aminocsoporttá redukáljuk, és a 25 gyűrűzárás folyamatosan lép fel. Bármilyen szokásos reakciókörülményt alkalmazhatunk. Így például egy redukálószerrel, pl. cinkkel vagy vassal kezeljük a VIII általános képletű vegyületeket, melyeket azonban katalitikusan redu-30 káló körülmények között is kezelhetünk, például Raney-nikkellel. A reakció során egy oldószer, pl. egy alkohol, mint a metanol vagy az etalon használható, és a reakcióelegyet előnyösen semleges vagy enyhén alkalikus viszonyok között 35 tartjuk, a szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. A reakció során keletkezett intermedier a IX általános képletnek felel meg, mely képletben R2, valamint az A és B gyűrű jelentése az elő-40 zőkben megadott. A jelen reduktív gyűrűzárási lépés úgy is elvégezhető, hogy a VIII általános képletű vegyületeket egy X általános képlető triszubsztituált foszfinszármazékkal reagáltatjuk, ahol a képlet-45 ben R4 alkil-, pl. metil-, etil-, propil- vagy butilgyök; aralkü-, pl. benzilgyök; vagy aril-, pl. fenilgyök. A reakciót általában szobahőmérsékleten végezzük, és adott esetben a szobahőmérsékletnél magasabb vagy alacsonyabb hőfokon 50 dolgozunk. A X általános képletű vegyületeket a VIII általános képletű vegyületekhez képest ekvimolárisan, vagy kis feleslegben alkalmazzuk. A reduktív gyűrűzárási reakció jelentősen meggyorsul, ha a VIII általános képletű vagyületek-55 ben egy redukcióra érzékeny csoport, pl. nitrocsopoirt van. E reakció során egy intermedierként keletkező XI általános képletű vegyületet feltételezünk, mely képletben R2, R 4 , valamint az A és B gyű-60 rű jelentése a fentiekben megadott, A II általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a VI általános képletű vegyületeket ammóniával reagáltatjuk. A reakciót ál-65 tálában egy megfelelő oldószer, pl. a metanol, 2
