162900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6 alfa, 16 alfa-dimetil-21-hidroxi-pregna-1,4-dién-3,20 -dion-származékok előállítására
3 162900 4 és az észterezett 21-hidrozi-csoportot kívánt esetben elszappanosítjuk, majd kívánt esetben újra észterezzük. A halogénnek a zl9(1l) -ketitős;katés;re való ráviteléhez több lehetőség áll rendelkezésre. Így például magukat a halogéneket — például a klórt vagy brómot —, vagy a halogének egymással alkotott vegyületeit — például a klórmanofluoridot vagy birómmonokloridot —, vagy a polihalogenidekben — például a káliumtrijodidban vagy jódbenzoldikloridban — előforduló halogént közvetlenül rávihetjük a kettőskötésre. Különösen jó eredménnyel hajítható végre a halogén-^addició, ha egyidejűleg pozitív és negatív halogéniónt szolgáltató reagenssel reagáltatjuk a zl9(11) -szteroidökat. Pozitív halogéniónt szolgáltató reagensekként például a követkéz zők jöhetnek szóba: halogénacilimidek — például egy halogénszukcánimid-, halogénacilamidoik — például egy balogénacetamid-, vagy maguk a balogének. Negatív halogéniónt szolgáltató reagensként például hidrogénhalogenidek és alkálifémhalogenidek, különösen a lítiumhalogenidek, például a lítiumklorid és a lítiumbromid vehető számításba. Halogének rávditele a szteroid /l9(11) -kettőskötésére mindig úgy megy végbe, hogy a pozitív töltésű halogénión a molekula 9, a negatív töltésű halogénión pedig a molekula 11 helyére épül be. A 9 helyzetű halogén altomsúlya a halogének ismert különböző elektronegativitása miatt soha nem lehet kisebb, mint a 11 helyzetű halogéné. A halogén rávitele a zf9(11)-keifetőskötésre előnyösen (—75)—( + 50 C°) közötti hőmérsékleten hajtható végre. Hipoklórossav vagy hipobrómassav bevitele a vegyületek zf9(11) -kettőskötésére az erre általánosan ismert munkamódszerek szerint történik. Előnyben részesítjük azt az eljárásit amelynek keretében a J^^-kettőskötést olyan, reagensekkel kezeljük, amelyek víz jelenlétében és savas reakciókörülmények között az átalakítás során hipoklórossiavat vagy hipobrómossavat adnak le. Ilyenek elsősorban a halogén-kationokat képző reagensek, például a dibrórnmeitilhidantoin, N4iaIogénacilarnidok, különösen az N-klór- vagy az N-brómacetamid, vagy az N-halogénacilimidek, elsősorban az N-bróm- vagy az N-klórszukcinimid. Ha az eljárás végeredményben kívánt termékei a Sor-fluor-vegyületek, a 9,11-fcettőskötésen bekövetkezett hipohalogenit-addkió után ' a 9!a^bróm-(illetve -klór) A !/?-hidroxi-csopoiitot ugyancsak ismert módon, például bázisos reagensekkel — mint nátriumhidroxiddal, káliumhidroxiddal, káliumkarbonáttal, káliumacetáttal, piridinnel stb. — előnyösen magasabb reakcióhőmérsékleten 9,11-oxid-gyűrűvé zárjuk, amelyeit végül hidrogénfluorid segítéségével a \\\ß-hidroxi-9ö-fluor-csoporttá alakítunk át. Kívánt esetben ugyanígy az I. általános képletű 9otbróm-lL/J-hidroxi-szteroiddkat a 9ice-klór-llj/?~ -hidroxi-szteroiddkká alakíthatjuk, ha az epoxid-gyűrűt nem hidrogénfluoriddal, hanem hidrogénkloriddal nyitjuk fel. Abban az esetben, ha a kiindulási anyag egy 5 C-2 "^ Ci egeyszeres kötést tartalmaz, ezt egy Z^-kettősikötés kialakítására használatos mikroorganizmussal való fermentációval kell dehidrogéneizni. Ezen eljárási lépés végirefaajtásiáíhoiz mftrooirganizmusiként elsősorban a következők 10 alkalmasak: Bacillus lentus, különösen a Bacillus lentus ATCC 13 805, vagy az Artbrobacter simnlex, elsősorban az Artihrobaeter siimplex ATCC 6946. A mikrobiológiai dehidrálás lefolytatása ismert módszerek szerint, szubmerz, 15 aerób fermentáció segítségével történik. Az oldat vagy szuszpenzió alakjában adagolt szubsztrátum átalakításait kivonait-minták vékonyrétegkroimatografiás elemzésével végeztük. A fermentáció beefejezése után az eljárás termékét 20 megfelelő, vízzel nem elegyedő oldószerrel extraháljuk a tény észléből és a kivonatból például bepárlássial és további ismert feldolgozási módszerekkel, mint átkristályosítással és/vagy kromaitográfiával szilikagélen tisztítjuk. 25 Az I. általános képletű 11-oxo-vegyületek előállítására a megfelelő 11-hidroxi-szteroidokat önmagában ismert módon, például krómsav vagy N-bróm-acatamid alkalmazásával oxidál-30 juk. A 21-aciloxi-vegyületek elszappanosítására az ismert munkaimódszereket alkalmazhatjuk, például az alkálialkoholáitok segítségével alkoholban vagy vizes alkálihidroxid- vagy alkálikarbonát-oldat okkal végzett elszappanosításit. 35 A szabad 214iidroxi-csopoirtok észterezése az ismert eljárások szeerint történhat, például oly módon, hogy a 21-hidroxi-szteroidokat savanhidridekkel vagy savhalogenidekkel reagáltat-40 juk bázisos katalizátorok, mint piridin, lutidin, vizes náitriumhidrogénkarbonáttHoldat stb. jelenlétében, A II. általános képletű kiindulási vegyületeket vízlehasítással állíthatjuk elő az ismert HŰK 45 vagy lli/?-hidroxi-21-acik>xi-6a, lßa-dimetil-4--pregnén-3,20-dioniokból illetve ezek /^-vegyületeiből 1(1240 860 lsz. NSZK-beli szabadalmi leírás és 1 909 152 lsz. NSZK-beli irat). A vízlehasításra egyik lehetőség az, hogy ezeket 50 a ll-hidroxi-21-aciloxi-szteroidokat önmagában ismert módon egy savkloriddal, például metánszulfonsavkloriddal kezeljük szerves bázisok és dimetilf ormamid jelenlétében, melegítés közben,. 55 A találmány szerinti eljárás segítségével előállított I. általános képletű 6a, 16a-dimeitilszteroidokat ágén jó antiflogisztikus hattás jellemzi. Ezenkívül azzal az előnnyel járnak, hogy az ismert gyulladásgátló hatású anyagokkal össze-60 hasonlítva kis timolitikus mellékhatást mutatnak. Az I. általános vegyületek antiflogisztikus hatását a szokásos tálpödéma-teszttel határoztuk meg. Ezekhez a kísérletekhez 130—150 g súlyú SPF-patkányokat "használtunk. A. gyulla-65 dásos terület kialakítására ezeknek a patká-2
