162894. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N6-(transz-3-klór-but-2-enil-) adenozin előállítására
3 162894 4 Ha a hatóanyagot külsőleg alkalmazzuk, akkor oldat, liniment, kenőcs, krém vagy zselé alakjában készítjük el. A vizes vagy alkoholos oldatban a hatóanyag mennyisége 1—5%. A vizes oldathoz közömbös sűrítő anyagokat, mint hidroxiatilcellulózt vagy polivinilpiirrolidint adhatunk. Poliakrilsav-nátriumsóval a hatóanyagiból zselét készíthetünk. Az alkoholos oldathoz sűrítőként például glicerint adhatunk. A szemcseppkénit használt olajos oldatok előnyösen 0,5—2% hatóanyagot és mintegy 0,25% kloramfenikol adalékot tartalmaznak. A zsíros kenőcsök előnyösen 1—10% N6-(transz-3-klór-but-2-enil)-adenozint tartalmaznak. Ha a zsíros kenőcsöt (tartósítószerként vagy antibakteriáMs hatású szerként használjuk, akkor 2—3% 5,7-diklór-8-hidroxi-kinaldint adhatunk hozzá. Ha a külsőleg alkalmazható készítmény 5% hatóanyagot tartalmaz, akkor abból naponta mintegy 0,5—20 g-ot használunk. Tabletták vagy drazsék előállítására a hatóanyagot a galenikus gyógyszerészeiben szokásos adalékokkal, vivőanyagokkal és ízesítő anyagokkal keverjük össze. Ha a gyomorsavnak ellenálló gyógyszert állítunk elő, akkor a szemcséket közömbös anyagból készült különféle védőrétegekkel vonhatjuk be. Közömbös anyagként ez esetben például cellulózacetát-ftalátot használhatunk. Az orálisain alkalmazható gyógyszer előnyös dózisa testsúlykilogrammonként 0,02—20 mg. 1. példa: a) 2,866 g (10 mmól) 6-klór-nebularint ós 1,35 g (12,8 mmól) transz-3^klór-bu1>2-enü-aimint jeges hűtés közben 30 ml abszolút dimetilformamidban (DMF) oldunk, majd 4 ml trietilamint adunk hozzá, azután 3 napig keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a kivált trietilamin hidrokloridot (0,758 g) kiszűrjük, a csapadékot kevés dimetilfórmamiddal mossuk, és a szűrletet 40 C°-on, 0,01 Hgmm nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. 2,875 g (81%) N6 -t(teansz-3-klór-bu,t-2-enil)-adenozint kapunk, amely 162—163 C°-on olvad. Elemi összetétele C14H18CIN5O4 számított: C 42,26% H 5,10% N 19,69% Cl 9,96% talált: C 46,97% H 5,53% N 19,84% Cl 9,50% b) Hasonló módon cisz-3-k7ór-but-2-enil-adenozinból 85% hozammal 157—158 C° olvadása pontú N6 -(cisz-3-iklór-buít-2-enil)-adenoznit állítottunk elő. 2. példa: a) 13,35 g (50 mmól) adenözinit 70 C°-on 175 ml abszolút dimetuformamidban oldunk és nitrogén atmoszférában 14 órán át melegítjük 18,75 g (150 mmól) transz-l,3-diklór-2-buiténnel és 20,7 g (150 mmól) finoman elporított káliumkarbonáttal 80 C°-on, azután a szervetlen sókat 5 kiszűrjük, etilaoetátital mossuk, és a szűrletet vízsugárszivattyúval vákuumban bepároljuk. A 19,9 g súlyú maradékot kloroformban oldjuk és 400 g szilikagélen kramiatografáljuk. A 99 : 1 arányú kloroform-metanol eleggyel eluált 6,9 g 10 (38,51%) kristályos N6 -i(transz-3-klór-but-2-enil)-adenozin olvadáspontja 161—163 C°. A feldolgozást elvégezhetjük oly módon is, hogy a 19,9 g párlási maradékot etilacetáttal 15 extraháljuk, az etilacetátot vízzel extraháljuk. és a vizes fázist a színes szennyeződések eltávolítása végett aktív szénnel kezeljük. A vizes fázist bepároljuk, a maradékot etanolban oldjuk, és az oldatból közvetlenül kikristályosíttjuk az 20 N6 -(transz-3-klór-but-2-enil)-adenozint. b) Az előbbiekhez hasonló -módon cisz-l,3-diklór-2-buténből 40%-os hozammal N6 -(cisz-3--klór-but-2-enil)-adenozint állítottunk elő. Olva-25 dásponitja 157—158 C°. 3. példa: 30 26,7 g (0,1 mól) adenozint 350 ml dimetilformamidban 25 g (0,2 mól) transz-l,3-diklór-2-buténnel 96 órán át keverünk 80 C°-on nitrogén atmoszférában, azután a dimetilforimami-35 dot vákuumban ledeszűlláljuk, és a maradékot még kétszer bepároljuk vízzel. A sötétszínű maradékot 500 ml tömény ammóniával keverjük össze és 48 órán át állni hagyjuk 24 C° hőmérsékleten, azután egy kevés tömény ammónia 40 esetleges hozzáadása közben 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Bepárlás után a maradékot összesen 2 liter etilacetáittal forraljuk, az extraktumot szénnel elszíntelemitjük, és az oldat bepárlása után kapott maradékot klo-45 roformban oldjuk és 80 g szilikagélen kromatografáljuk. A 99,5 : 0,5 és 99 :1 közötti arányú kloroform-metanol eleggyel elválasztott 2,2 g (6,2%) kristályos N6 -i(transz-3-iklór-but-2-enil)-adenozin olvadáspontja 159—161 C°. Szabadalmi igénypontok: 55 1. Eljárás N6 -(transz-3-klór-but-2-enil)-adenozin előállítására, azzal jellemezve, hogy a) transz-3-fclór-but-2-enü-iamánt egy szerves 60 bázis jelenlétében 6-klór-nebulaiinnal vagy b) adenozint transz-l,3-diklór-2-buténnel és egy bázissal vagy lúgos kémhatású anyaggal reagáltatunk. 65 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás tovább-2
