162883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 5[3-azabiciklo-[3,2,2] non-3-IL(-alkil]-5,11- dihidro-dibenzoxazepinek előállítására
3 162883 4 Az I általános képletű vegyületek sókat alkothatnak, ezek előállítása is a találmány köréibe tartozik. A sók savaddiciós sók, elsősorban az I általános képletű bázisoknak megfelelő savakkal képzett nem mérgező, fiziológiailag elviselhető savaddiciós sói lehetnek. A savaddiciós sók képzésére alkalmas savak például szervetlen savak, mint a hidrogénhalogenidek (például hidrogénklorid és hidrogénibromid), kénsav, salétromsav, bórsav és foszforsav, továbbá szerves savak, például oxálsav, borkősav, maleinsav, fumársav, embonsav, almasav, citromsav, ecetsav, borostyánkősav, benzolszulfonsav és toluolszulfonsav. A savaddiciós sók gyakran célszerűen alkalmazhatók a termiékek elválasztására, például a sót alkalmas közegben, amelyben a só oldhatatlan, kicsapva, majd a só elválasztása után a bázist például báriumhidroxiddal vagy nátriumhidroxiddal semlegesítve az I általános képletű szabad bázist kapjuk meg. A kapott bázisból azután más sók is készíthetők. A találmány szerinti vegyületek rendkívül hatásosan csökkentik a magas vérnyomást. A viszonylag kis napi adag 4 és 12 mg, optimálisan 5 és 10 mg között van a kezelt emlős (például kutya, macska és előnyösen ember) testsúlyának 1 kg-jára vonatkoztatva. A megadott mennyiségek mind perorális, mind parenterális (például szubkután vagy intramuszkuláris) beadásrg. vonatkoznak. A vegyületek perorálisan vagy parenterálisan adhatók be. Perorális beadáshoz a vegyületeket előnyösen szilárd adagokban készítjük ki a szokásos módon. A vegyületek hígítószerrel, pé1 dául tejcukorral, kötőanyaggal, például etileellülózzal, csúsztatóanyaggal, például talkummal és/vagy magnéziumsztearáttal és szétesést elősegítő szerrel, például kukoricakeményítővel keverhetők össze, és a szokásos módon 25—300 mg aktív vegyületet tartalmazó tablettákká formázhatok. A vegyületek hígítószerrel, például tejcukorral együtt a fentihez hasonló súlyú aktív vegyületet tartalmazó kétrészes zselatinkapszulákba is betölthetők. Parenterális beadáshoz a vegyületeket megfelelő parenterálisan elviselhető közegben, például steril vízben, szezámolajban vagy kukoricaolajban szuszpendáljuk vagy oldjuk. A vegyületek koncentrációja a végső szuszpenzió vagy oldat 5 ml^re vonatkoztatva előnyösen 5—500 mg, optimálisan 25—'250 mg. Az I általános képletű új vegyületekhez szerkezetileg közelálló adamiantilamino^5,ll^dihidro-dibenz[b,e][l,4]oxazepineket ismertet a 3 338 900 számú amerikai szabadalmi leírás. A vegyületek allergia ellen és nyugtatókként használhatók. A következő példa a találmány megvalósítását ismerteti. Valamennyi hőmérsékleti adatot Celsius-fokban adunk meg. 1. példa: 5-.[3-i(i3-Azabioilklo[3,2,2]non-3-il)-propil]-5,ll-dihidro-7-i(tirifluormetil)-dibenz[b,e]{l,4]-5 oxazepin és kloridja * 7,0 g (0,02 mól) 5-((3-klórpropil)-i5,ill-diíhidro-7-trifluormetil-dibenz[b,e]i[ 1,4] oxazepin ós 5,1 g (0,045 mól) 3-iazabiciiklo[3,2,2]nonian (gyártja 10 Eastman Chemical Products) 63 ml (analitikai tisztaságú) etümetilketonnal készített oldatához keverés közben, nitrogénatmoszférában, egy adagban 3,36 g (0,022 mól) nátriumjodidot adunk. A reakciókeveréket forrásig melegítjük, 15 és 21 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz ,25 ml vizet adunk, és a reakciókeveréket háromszor 100—100 ml éterrel 20 mossuk. Az egyesített éteres kivonatot vízzel mossuk, amíg a mosóvíz semlegessé válik. Az éteres rétegét 75 ml hideg 10%-os sósavval extráháljuk, és elválasztótölcsórben állni hagy- ' juk, miközben fehér csapadék képződik. A sa-25 vas réteget elválasztjuk, és az éteres réteget kétszer 75—75 ml hideg 10%-os sósavval extraháljuk. A savas fázisokat egyesítjük, és leszűrjük. Bepárolva 6,3 g (64%) nyersterméket kapunk. Olvadáspontja 236^238° (bomlik). 210°-30 on sötétedik. 2-Propanolból átkristályosítva 4,6 g (48%) tiszta terméket kapunk hidroklorid alakjában. Olvadáspontja 239—240°. összetétel: C25H29ON2F3 • HCl 35 számított: N 6,00, Cl 7,590/0 talált: N 5,8«, Cl 7,82% A tiszta bázisból olaj formájában analitikai mintát kapunk, ha az átkristályosított sót nát-40 riumhidroxiddal reagáltatjuk, összetétel: C25H29ON2F3 számított: N 6,51% talált: N 6,38%. 45 2. példa: Az 1. példában leírt módon eljárva, de az ott használt 5->(3-klórpropil)-5,ll-dihidro-7-tri-50 fluormetil-dibenz[b,e](l,4]oxazepm helyett egyenértékű mennyiségű 5,ll-dihidro-7-trifluor!metíl-dibenz[b,e]i[l,4]oxazepinből és a 3-azabiciklo[3,2,2]nonán helyett egyenértékű mennyiségű N^(3-iklórpropil)-3-azabiciklo[3,2,2] nonánból 55 kiindulva az 1. példában előállítottakkal azonos vegyületeket kapunk. A hidroklorid hozama 53%. 60 Szabadalmi igénypont: Eljárás az I általános képletű új szubsztituált 5-[(3-azabiciklo[3,2,2]non-3-il)-alkil]^5,l ll-dihidro--dibenzoxazepinek és savaddiciás sóik előállítá-65 sara — ebben a képletben R halogénatomot 2
