162872. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6-dezoxi-5-oxitetraciklin észtereinek előállítására
162872 6 zisát ezután az alsó fázissal tízszer mossuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml etilacatátban oldjuk, az oldatot desztillált vízzel kétszer mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, csont- 5 széninél derítjük, és a termékéit etilacetárt-petf roléteres ätcsapässal tisztítjuk. 0,9 g .cf-ö-dezoxi^5-formiloxi-tetraciklint kapunk. ;A . termék fi-, zikai állandóit az alábbiakban adjuk meg. '. ; A fenti eljárással analóg módon ^6-dezbxi-5- 10 -bidroxi-itetracitklinből !/?-6-dezoxi-5-formiloxi-tetraciklint állítunk elő. Az ultinaiboilya-«pekitrumban az wc-6-dezoxi-5--formiloxi-tetraciklin esetében 80 rész 0,01 n vizes sósavoldat és 20 rész metanol elegyéban 15 oldva 268 és 345 m/j. hullámhossz-értéknél jelenik meg a maximum. Az infravörös spektrumban (káliumbromidban) 1730 és 1165 onT^-nél észlelhető adszorpciós maximum. A PMSO-dß-kloroform elegyben (1:1) felvett NMR spekt- 20 rumban s — 1,02 értéknél jelenik meg jellemző dublatt. A deuteroklaroformban felvett NMR spektrumban a következő jellemző sávok jelennek meg: « 1,49 (d, 3H), d 2,60 (s, 6H), « 5,95 (m, 1H), S 6,7—7,7 <m, 3H), d 7,95 <s, 1H). A 25 termék minimális gátló konoenitráoió-értéked (zárójelben a Doxycyclin megfelelő adatai) a következők: E. coli B.: 0,3 (0,62); Klebsiella pneumoniae: 0,15 (0,62); Mycobacterium sp. ATCC 607: 0,07 (0,15); lásd még a 2. és 3. itáb- 30 lázat adatait. 2. példa: ö-'Dezoxi-ö-aoetiloxi-tetraciklin 30 ml vízmentes fluorhidrogénsavban 1,0 g ö-6-dezoxi-5-oxi-tetraciklin-hidrokloridot és 10 ml jégecetet oldunk, és a reakcióelegyet 115 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A fluorhidrogénsavat nitrogénárammal kiűzzük, és az oldatot 300 ml etiléterbe öntjük. Az etiléteres elegyből kivált hidrokloridot leszűrjük, és az 1. példában ismertett oldószerelegy alsó fázisában oldjuk. A felszabadult bázist az oldószerelegy felső fázisával kivonjuk (az alsó fázist háromszor extraháljuk), a kivonatot szárazra pároljuk, és a maradékot 50 ml etilacetátban oldjuk. Az etilacetátos oldatot desztillált vízzel kétszer mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, csantszénnel derítjük, és a terméket etilaeetát-petroléteres átcsapással tisztítjuk. 0,920 g .a-6-dezoxi-5-aoeitáloxi-tetnaciklinit kapunk. Az ultraibolya spektrum 272 és 345 m/x hullámhosszértéknél mutat maximumot. A termék káliumbromidban felvett infravörös spektrumában 1745 és 1240 cm~1 -nél észlelhető abszorpciós maximum. A termék deuterokloroformban felvett NMR spektrumában a következő jellemző sávok jelennek meg: 8 1,45 (d, 3H), ő 2,10 (s, 3H), S 2,56 (s, 2H), « 5,67 (m, 1H), Ó 6,75—7,6 (m, 3H). Az analóg módon előállított ,/?-6-dezoxi-5--aoetiloxi-tetraciklin deuterokloroformban felvett NMR spektrumában a következő jellemző sávok jelennek meg: '.*.,• Í',W'<dV."3H), s 2,19 (s, 3H), S 2,46 (s, 8H), S 5,25 (két d, 1H), 8 6,5—7,8 (m, 3H). Az 1. táblázatban megadott minimális gátló koncentráció-értékeken (mg/ml-ben megadva) kívül meghatározzuk a ^-ö-dezoxi-S-acetiloxi-tetraciklin Mycobacterium sp. ATCC 607-tel szemben kifejtett minimális gátló koncentrációját is. Ez az érték 0,03 /xg/tal; (a Doxycyclin megfelelő adata: 0,15 ,/ug/ml). 3. példa: 6-Dezoxi-5-4(/Mdór-propionil)-oxi-tetraciklin Az 1. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy ecetsav helyett /?-tklór-propionsavat használunk fel. Így 1 g Doxyacylinből 0,880 g a-6-Dezoxi-5-(/?-klór-propionil)-oxi-itetraciklinit kapunk. A termék ultraibolya spektrumában 272 és 345 m/i hullámhosszánál jelenik meg a maximum. A termék káliumbromidban felvett infravörös spektrumában 1740 és 1240 cm-1 hullámszámnál lép fel maximum. A termék deuterokloroformban felvett NMR spektrumában a következő jellemző sávok jelennek meg: s 1,47 (d, 3H), S 2,56 (s, 6H), (5 2,82 (t, 2H), « 3,79 (t 2H), 8 5,78 (m, 1H), ö 6 7—7,6 (m, 3H). 4. példa: ö-6-Dezoxi-5-sz:ikc'rii;oxi-tetracikIin 40 Az 1. példában ieirt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel hogy ecetsav helyett borostyán kősavat használunk fel. I g Dey/cyelinből 0 850 e, «••6-DezoxJ-5-s?ukc^niSoxi-tetfaciklint kapunk, 45 Szabadanni 'g<'] ,- \Í'Í".O-->I Eljárás az (I) általános képletű 6-dezoxi-5--oxitetraciklin-ószterek és gyógyászatilag alkal-60 mázható savakkal képezett addiciós sóik előállítására — ahol R 1—4 szőnatomos szerves mono- vagy dákarbonsav-imaradékot jelent —, azzal jellemezve, hogy valamely (ll) képletű vegyületet erős sav, előnyösen fluorhidrogénsav, 55 metánszulfonsav vagy etánszulfonsav jelenlétében 1—4 szénatomos szerves mono- vagy dikarbonsawal reagáltatunk, a kapott terméket ismert módon elkülönítjük és tisztítjuk, és kívánt esetben az (I) általános képletű bázisokat 60 savaddieiős sóikká alakítjuk. 35 1 rajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója. 7406402. Zrínyi (T) Nyomda, Budapest V., Balassi Bálint utca 21—23. 3
