162868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(1-alkil-4-piperidilidén)- 4H-benzo[4,5]ciklohepta[1,2-b] tifon-9(10H)- és 10(9H)-onok és származékaik előállítására

23 162868 24 ridino-4H-benzo [4,5] ciklohepta [1,2-b]tiofén-bázisból álló keverék a következőképpen készül: 18,5 g nátriummetilátot 55 ml dimetilformamidban szuszpendálunk, és 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 27,6 g 4-metoxiftálaldehidsav és 36 g 2-tenildietilfoszfát 55 ml dimetilformamiddal készült oldatát, miközben a belső hőmérséklet 30—35°-ra emelkedik. A reakciókeveréket 30 percig 20—25°-on keverjük, majd 1700 g jégre öntjük. A vizes oldatot 100 ml benzollal mossuk, majd 3 n sósavval beállítjuk 2 pH-ra. A kivált savat 0—5°-on szűrőre visszük, és vákuumban megszárítjuk. Ezt a terméket 7-szeres mennyiségű benzolból átkristályosítjuk. Ily módon tiszta 4-metoxi-2-[2-(2-tienil)-vinil]-benzoesavat kapunk. Olvadáspontja 170—172°. Összetétele mikroelemzés szerint megfelel a C14H12O3S képletnek Szerkezetét az NMR spektruma igazolja. 13 g 4-metoxi-2-[2-(2-tienil)-vinil]-benzoesavnak 325 ml jégecettel készült 70°-ra melegített oldatához hozzáadunk 15,6 g vörös foszfort és 12 ml 57%-os vizes hidrogénjodid oldatot, majd a keveréket 25 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 500 g jég és 300 ml metilénklorid keverékére öntjük, leszűrjük, a szerves fázist elválasztjuk, 150 ml 10%-os nátriumtioszulfát oldattal, majd vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Maradékként nyers 4-metoxi-2-[2-(tienil)-etil] -benzoesavat kapunk. Ezt közvetlenül feldolgozzuk. 16,2 g nyers 4-metoxi-2-[2-(2-tienil)-etil]-benzoesav, 80 ml xilol és 67 g polifoszforsav keverékét keverés és visszafolyatás közben 2 óra hosszat forraljuk. Ezután a reakciókeveréket 300 g jégre öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist több részletben összesen 300 ml benzollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat előbb 200 ml telített nátriumkarbonát oldattal, majd vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Maradékként barna, viszkózus folyadékot kapunk. Ezt nagyvákuumban desztillálva a termék 0,04 torr nyomáson 155 és 170° között megy át. További tisztításra 2,6 g desztillátumot kevés kloroformban oldunk, és 250 ml kovasavgélen adszorbeáltatjuk. Kloroformmal eluálva az első 480 ml eluátumot kiontjuk, a következő 900 ml-t külön bepároljuk. Maradékként tiszta, olajos 9,10-dihidro-7-metoxi-4H-benzo [4,5] ciklohepta [1,2-b] tiof én-4--ont kapunk. A szerkezetét az MS-spektruma igazolja. 15 g 9,10-dihidro-7-metoxi-4H-benzo [4,5] ciklohepta [1,2-b]-tiof én-4-on, 300 ml vízmentes széntetraklorid, 24,1 g N-bróm-szukeinimid és 0,5 g dibenzoilperoxid keverékét keverés és visszafolyatás közben 2 óra hosszat forraljuk. A reakciókeveréket éjjelen át 0—5°-on állni hagyjuk, a kivált kristályokat szűrőn elválasztjuk, 70 ml széntetrakloriddal mossuk, és 100 ml vízmentes 0—5°-os etanolban szuszpendáljuk. A szuszpenziót szűrőre visszük, és 500 ml vízzel mossuk. Szárítás után nyers 9,10-dihidro-9,10--dibróm-7-^metoxi-4H-benzo-[4,5]ciklohepta [1,2-b] tiof én-4-ont kapunk. Ezt közvetlenül feldolgozzuk. 5 16,7 g 9,10-dihidro-9,10-dibróm-7-metoxi-4H-benzo [4,5] ciklohepta [1,2-b] tiof én-4-on, 250 ml metanol és 7 g káliumhidroxid keverékét viszszafolyatás és keverés közben 1 óra hosszat ke-10 verjük. A szobahőmérsékleten kivált kristályokat szűrőre visszük, és 50 ml metanollal majd 500 ml vízzel mossuk. Vákuumban 70°-on való szárítás után tiszta 9(10)-bróm-7-metoxi-4H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]tiofén-4-ont kapunk. 15 Ez 182—184°-on olvad. Szerkezetét az MS spektruma igazolja. 1,83 g magnézium és 5 ml vízmentes tetrahidrofurán keverékéhez hozzáadjuk 10,1 g 4--klór-1-metilpiperidin-bázis és 40 ml vízmentes 20 tetrahidrofurán oldatának kb. Vio-ét. Néhány csepp 1,2-dibrómetán hozzáadásával megindítjuk a Grignard-reakciót. Ezután gyorsan hozzáadjuk a magnéziumhoz a többi 4-klór-l-metilpiperidin oldatot olyan ütemben, hogy a reak-25 ciókeverék külső melegítés nélkül állandóan forrjon. Utána még másfél óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. 300 ml vízmentes tetrahidrofuránnal való hígítás után 10°-on kb. 20 perc alatt hozzáadunk 12,2 g 9(10)-bróm-7-met-30 oxi-4H-benzo [4,5] ciklohepta [1,2-b] tiof én -4-ont, és másfél óra hosszat 10°-on keverjük. Ezután a reakciókeveréket 50 g ammóniumkloridot tartalmazó 500 g jégre öntjük. A bázist több részletben összesen 500 ml kloroformmal 35 extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, és bepároljük. Maradékként nyers olajos 9(10)-bróm-7-metoxi-4-(l-metil-4-piperidil)-4-hidroxi-4H-benzo [4,5] ciklohepta [1,2-b] -tio-40 fén-bázist kapunk. Ezt közvetlenül feldolgozzuk. 17,5 g nyers 9(10)-bróm-7-metoxi-4-(l-metil-4-piperidil)-4-hidroxi-4H-benzo [4,5] ciklohepta [1,2-b] tiof én-bázis és 250 ml 14,5%-os 45 izopropanolos hidrogénbromid oldat keverékét visszafolyatás közben 2 óra hosszat forraljuk. Ezután a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, a maradékot 1000 ml vízben oldjuk, 3 n ammónia oldattal meglúgosítjuk, és a szabad bázist 50 több részletben összesen 500 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot kevés kloroformban oldjuk, és 500 g kovasavgélen adszorbeáltatjuk. 2% meta-55 nolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk. Az első 3 litert kiontjuk, a következő 4 liter eluátumot külön bepároljuk. Maradékként tiszta olajos 9(10)-bróm-7-metoxi-4-(l-metil-4-piperidilidén)-4H-benzo [4,5] ciklohepta [1,2-b] tio-60 fén-bázist kapunk. Szerkezetét az NMR és MS spektruma igazolja. 10 g 9(10)-bróm-7-metoxi-4-(l-metil-4-piperidilidén)-4H-benzo [4,5] ciklohepta [1,2-b]tiofénr-bázis, 60 ml piperidin, 120 ml dioxán és 65 5,6 g kálium-terc-butilát keverékét visszafolya-12