162867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6,7,8-trialkoxikinazolinok előállítására
162867 3 4 közben forraljuk. Ezután a reakciókeveréket barna, szilárd anyaggá bepároljuk, 30 ml benzol és 30 ml metilénklorid 1:1 arányú elegyében feloldjuk, az oldatot kovasavgélen átbocsátjuk, és 5 az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott cím szerinti vegyület 98—100 C°-ra való melegítéskor zavaros olvadék, amely 101 C°-on víztisata lesz, és további melegítéskor újból megzavarosodik, és 190 C°-on fekete olvadékká válik. 10 Olvadáspontja 98—100 C°. Az I általános képletű vegyületek kiindulási anyagokként használhatók más, gyógyhatású vegyületek előállítására, amelyek a 4-helyzetben megfelelő aminocsoporttal szubsztituáltak, és vérnyomáscsökkentő hatásúak. 1. példa 4-Klór-6,7,8-trimetoxi-kinazolin a) 2-Amino-3,4,5-trimetoximetilbenzöát 39 g 2-nitro-3,4,5-trimetoximetilbenzoát, 100 ml ecetsav és 25 g 5%-os palládiumszén katalizátor keverékét 60 C° hőmérsékleten 25 órán át 3,5 att nyomáson hidrogénnel rázzuk. Utána leszűrjük, és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot metilénklorid és fölös nátriumkarbonát oldat között megosztjuk. A metilénkloridos oldatot megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az így kapott olaj (fp. 105 C°, 5X10~3 torr) desztillálása után 2-amino-3,4,5-trimetoxinietilbenzoátot kapunk olaj alakjában. b) 6,7,8-Trimetoxi-kinazolin-4(3H)-on 24,2 g 2-amino-3,4,5-trimel toximetilbenzoát 80 ml 99%-os formamidos oldatát 1,25 órán át viszszafolyatás közben melegítjük. A reakciókeveréket lehűtjük, hozzáadunk 200 ml jeges vizet, a szilárd anyagot szűrőre visszük, vízzel mossuk, és megszárítjuk. 6,7,8-Trimetoxi-kinazolin.-4(3H)-omt kapunk. Olvadáspontja 220—222 C°. Hozam 74%. v$ c) 4-Klór-6,7,8-trimeitoxi-kinazolin 11,6 g 6,7,8-trimetoxi-ki.nazolin-4(3H)~on és 40 ml foszforoxiklorid keverékét 20 percig visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket lehűtjük, és 0 C°-on fölös híg ammóniurnhidroxid oldatba öntjük. A kapott keveréket 0 C°-on 350 ml kloroformmal kirázzuk, a szerves fázist megszárítjuk, és kovasavgélen átbocsátjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 4-klór-6,7,8--trimetoxi-kinazolint kapunk. Olvadáspontja 110 C°. Hozam 87%. 2. példa 4-Bróm-6,7,8-trimetoxi^kinazolin 10,5 g fosziforoxibromidhoz 70 C°-on részletekben 1 g 6,7,8-trimetoxi-kmazolin-4(3H)~ant adunk, és a kapott keveréket fél órán át 90 C°-on melegítjük. Ezután jeges és 25 m1 ammóniumhidroxidot tartialmazó lombikba öntjük. A vizes réteget metilénkloriddal háromszor extraháljuk, és a szerves kivonat magnéziumszulfátos szárítása, az oldószer elpárologtatása és a maradék kloroformból való átkristályosítása után a címben megjelölt vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 107—108 C°. Hozam 40%. 3. példa 4,6,7, 8-Tetrametoxi-kinazolin 10 g 4-klór-6,7,8-trimetoxikinazolin és 75 ml metanol keverékét 1 óra hosszat visszafolyatás 4. példa 4-Metiltio-6,7,8~trimetoxi-kinazolin 1 g 6,7,8-trimetoxi-kinazolin-4(3H)-tian és 8 ml metiljodid keverékét éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakciókeveréket sötétsárga szilárd anyaggá bepároljuk, 5 ml metilénkloridban oldjuk, az oldatból a csekély oldatlan anyagot kiszűrjük, majd 20 ml kovasavgélen átbocsátjuk. A kapott oldatot vákuumban bepárolva a címben megnevezett vegyületből 0,6 g-ot kapunk, sárga, szilárd anyag alakjában. Olvadáspontja 119 C° (bomlik). 5. példa Az 1. példával analóg módon állíthatók elő a 30 megfelelő kiindulási anyagok egyenértékű menynyiségéből a következő vegyületek: a) 4-feniltio-6,7,8-trimetoxi-kinazolin (op. 144—147 C°) b) 4-benziltio-6,7,8-trimetoxi-kinazolin (op. 35 88—93 C°) Szabadalmi igénypontok: 40 1. Eljárás az I általános képletű új szubsztituált 6,7,8-trialkoxi-kinazolinok előállítására — ebben a képletben Y, Y± és Y 2 azonosak vagy különbözők lehetnek, és 1—3 szénatomos alkoxi-csoportot jelentenek, és Q klór- vagy bróm-45 atomot vagy — WZ általános képletű csoportot jelent (ez utóbbi képletben W oxigén- vagy kénatomot és Z alkil-, fenil- vagy benzilcsoportot jelent) — azzal jellemezve, hogy az I általános képlet keretélbe tartozó 50 a) la általános képletű 4-klór-, illetve 4-bróm-6,7,8-trialkoxiJkinazolinok előállítására — ebben a képletben Y, Y1 és Y 2 a fenti jelentésűek, és X' klór- vagy brómatomot jelent — II általános képletű 6,7,8-trialkoxi-kinazolin-4(3H)-55 -ónokat — ebben a képletben Y, Yi és Y2 a fenti jelentésűek — szokásos klórozó- vagy brómozószerekkel, előnyösen foszforoxikloriddal vagy -oxibromiddal reagáltatunk, majd adott esetben az így kapott terméket Ib általános kép-60 létű, a 4-helyzetben oxiszubsztiuált 6,7,8-trialkoxi-kinazolinok előállítására — ebben a képletben Y, Y(, Y2 és Z a fenti jelentésűek — III általános képletű hidroxi-vegyületekkel reagáltatjuk — ebben a képletben Z a fenti jelenté-65 sű —, vagy 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
