162865. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2-(2hidroxialkil)-piridazin-(2H)-3-onok előállítására
162865 előnyösen a reakcióközeg forrási hőmérsékletén végezzük. A reakciót előnyösen a IV általános képletű vegyületnek például 10 és 100% közötti feleslegében hajtjuk végre. A b) eljárásváltozatoit célszerűen 10 és 50 C°, előnyösen 15 és 30 C° között iners szerves oldószerben, például dimetilformamidban, dimetilacetamidban, egy alifás szénhidrogénben, mint a hexán vagy a heptán, vagy egy aromás szénhidrogénben, mint a benzol vagy a toluol, végezzük, amikor is előnyösen dimetilformamidot vagy dimetilacetamidot magában vagy egy aromás szénhidrogénnel elegyítve alkalmazunk. A reakcióidő például 6—24, előnyösen 6—16 óra. V általános képletű vegyületként előnyösen lítiumkálium- vagy különösen nátriumsót használunk. A reakciót előnyösen iners gázatmoszférában, például argon, hélium vagy előnyösen nitrogénatmoszférában végezzük. A c) eljárásváltozatban redukálószerként célszerűen lítium-, kálium- vagy előnyösen nátriumbórhidridet használunk. Oldószerként célszerűen vizet vagy víz és egy iners vízzel elegyedő szerves oldószer elegyét, például egy kevés szénatoimos albanol, például metanol, etanol vagy izopropanol elegyét alkalmazzuk. A reakcióhőmérséklet célszerűen 20 és 100 C°, előnyösen 50 és 75 C° között van, és a reakcióidő például 2—6 óra. Az I általános képletű vegyületek isimert módon elválaszthatók és tisztíthatók. Azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R4 és R5 együtt —(CH 2 ) n -csoportot képviselnek, geometriai izomereket (A és B izomer) alkotnak. Ezek az izomerek a szokásos módszerekkel, például frakcionált kristályosítással elválaszthatók. A geometriai izomerek szétválasztása is a találmány körébe tartozik. Az a) eljárásváltoaatban kiindulási anyagként használt III és IV általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert módon előállíthatók. A b) eljárásváltozatban kiindulási anyagként használt V általános képletű vegyületekhez úgy juthatunk, hogy VIII általános képletű vegyületeket — ebben a képletben R2, R 3 , R 4 , R 5 és Re a fenti jelentésűek — iners oldószerben alkálihidriddel reagáltatunk. Alkálihidridként célszerűen egy lítium-, kálium- vagy előnyösen nátríumsót használunk, a reakcióidő például 1 és 6 óra között van. Az alkalmas iners oldószer és a további reakciókörülmények tekintetében a már leírt b) eljárásváltozatra utalunk. Az V általános képletű vegyületek isimert módon elválaszthatók és tisztíthatók, de célszerűen közvetlenül feldolgozhatók I általános képletű vegyületekké. A c) eljárásváltozatban kiindulási vegyületként használt VII általános képletű 2-(2-oxoalkil)-piridazin-(2H)-3-onokhoz úgy juthatunk, hogy V általános képletű 2^alkálipiridazin-(2H)-3-onokat iners oldószerben és 50 C° alatti hőmérsékleten IX általános képletű 1-klór-, illetve l-bróm-2-oxoalkánokkal — ebben a képletben Rí a fenti jelentésű, és X klór- vagy brómatomot jelent — reagáltatunk. Az eljárást az előzőkben leírt b) el járás változathoz hasonlóan végezzük. 5 A VI, VIII és IX általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módon állíthatók elő. Az 1 198 846 számú brit szabadalmi leírás a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületekhez hasonló 2-(3-hidroxi-propil)-6-fenil-4,5-10 -dihidropiridazin-2H-3-onokat ismertet. Ezek kiindulási anyagként használhatók gyógyszerek előállítására. A 2 023 563 számú német szövetségi köztársasági közzétételi iratból ismeretesek továbbá 2-(hidroxialkil-6-furil-, illetve -tienil-, 15 illetve -piridil-, illetve -fenil)-4,5-dihidro-piridazin-(2H)-3-onok. Ezeknek gyulladást gátló hatása van, viszont a találmány szerint előállított vegyületek nyugtató hatásúak. Az I általános képletű vegyületek gyógyszer 20 rek. Elsősorban csillapítóan hatnak a központi idegrendszerre, és főleg enyhén nyugtató és/ vagy izomlazítő hatásúak, úgyhogy levertség enyhítésére ós különösen enyhe nyugtatószerként és/vagy izoimlazítószerként alkalmazhatók. 25 A napi adag például 75 és 2000 mg között lehet, előnyösen részekre osztva naponként 2—4-szer 19 és 1000 mg közötti mennyiségben vagy késleltetett alakban beadva. 30 Az I általános képletű vegyületek perorálisan vagy parenteráliisan adhatók be, és a szokásos segéd- és adalékanyagokkal megfelelő gyógyszerkészítményekké készíthetők ki. Egy alkalmas tabletta például 100 mg I általános képletű ve-35 gyületet, például 6-(3-metil-4-klórfenil)-2-(2-<hidroxibutil)-4,5-dihidropiridazin-(2H)-3-ont, 10 mg tragantot, 147,5 mg laktózt, 25 mg kukoricakeményítőt, 15 mg talkumot és 2,5 mg magnéziumsztearátot tartalmaz. Egy kapszula például 100 40 mg I általános képletű vegyületet, például 6--(3-ime!til-4-klórfenil)-2-(2-hidroxibutil)-4,5-dihidropiridazin-(2H)-3-ont és 200 mg laktózt tartalmaz. Egy injektálható szuszpenzió például 50 mg I általános képletű vegyületet, pél-45 dául 6-(3,4-diklórfenil)-2-(2-hidroxibutil)-4,5-dihidropirida:zi]n-(2H)-3-ont, 1,25 mg nátriumkarboximetilcellulózt, 0,4 mg metilcellulózt, 5 mg polivinilpirrolidont, 3 mg lecitint és 0,01 mg benzilalkoholt tartalmaz vízzel 1 ml-re feltölt-50 ve. Egy megfelelő perorálisan beadható szuszpenzió például 50 mg I általános képletű vegyületet, például 6-(3,4-diklórfenil)-2-(2-hidroxibutil)-4,5-dihidropiridazin-(2H)-3-ont:, 12,5 mg nátriumkarboximetilcellulózt, 47,5 mg magnézium-55 alumíniumszilikátot, 4,5 mg metilparabént, 1,0 mg propilparabént, 5 mg polisziorbát 80-at, 2500 mg 70%-os szorbit oldatot, továbbá ízesítőanyagot, színezőanyagot és a kellő pH érték beállításához szükséges puffert tartalmaz, összesen 5 60 ml-re feltöltve. Az I általános képletű vegyületek közül azok előnyösek, amelyek képletében Rí etilcsoportot és R2 egy II általános képletű csoportot jelent, és ez utóbbi képletben R9 klór- vagy fluorato-65 mot képvisel. Ide tartoznak különösen a 6-(3,4-2
