162850. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1H-pirazolo[3,4-e][1,4]diazepin-7-on-vegyületek előállítására
5 pinazolo-diazepinon vegyületeik előállíthatók valamely (XX) általános képletű ő-(2-amino<-acetamido)-4-aroíil-pirazoil vegyület — ahol RÍ, R2, Ra és Ar jelenítése magegyezik a fenti meghatározás szerintivel — ciklizálása útján is. Ez a ciklizálási reakció könnyen végbemegy semleges vagy alkalikus reakciókörülmények között, széles határok közötti hőmérséklettartományban. Minthogy a ciklizálási reakció már szobahőmérsékleten is gyorsan lefolyik, az 5-(2--amino-iaoetamido)-4-aroil-pirazol vegyületet általában nem különítjük el az előállítása során kapott reakcióelegyből, hanem célszerűen „in situ" készítjük el a ciklizálás lefolytatására alkalmas reakciókörülmények között, Á módszer egyik foganatosítási módja esetében valamely (XXI) általános képletű 4-aroil-5-(2-azido-acetamido)-pirazol vegyületet — e képletben Rt, R 2 , R3 és Ar jelentése' megegyezik a fenti meghatá^ rozás szerintivel — semleges vagy alkalikus reakciókörülmények között valamely redukálószerrel reagáltatunk, amikoris a képződő szabad 5-(2^aminoHaoetamido)-4-aroil-pirazol bázis azonnal ciklizálási reakcióba lép. E reakcióhoz számos különféle redukálószer alkalmazható, mint pl. hidrazin palládiumos alktívszén^katalizátor jelenlétében, vaspor vízben katalitikus mennyiségű sósav vagy ecetsav jelenlétében, vagy pedig hidrogén Raney-íiikkel katalizátor jelenlétében. A reakció közegeként különféle oldószerek alkalmazhatók, az adott esetben célszerűen alkalmazható oldószer megválasztása az alkalmazott redukálószertől függ. Általában rövidszénláncú alikanolok jó eredménnyel alkalmazhatók oldószerként bármely fentemlített redukálószer használata esetén. Ä reakció hőmérséklete és időtartama ugyancsak függ bizonyos mértékig az alkalmazásra kerülő redukálószertől. Bármely fentebb említett redukálószer esetében azonban a reakció jó eredménnyel folytatható le kb. 20 C° és 100 C° közötti hőmérsékleten és ilyen reakcióhőmérséklet alkalmazása esetén a reakció 30 perctől 30 óráig terjedő reakcióidő alatt teljesen végbemegy. A legjobb eredményeket úgy érhetjük el, ha a redukálószert mérsékelt vagy nagy feleslegben alkalmazzuk. Ha redukálószerként hidrogén kerül Raney-nikkel jelenlétében alkalmazásra, akkor a hidrogént előnyösen 3,3 atm. körüli nyomás alatt vezetjük be a reakcióelegybe és a hidrosfénezést a hidrogénfelvétel befejeződéséig folytatjuk. A ciklizálási reakció egy másik foganatosítási módja esetében valamely (XX) általános képletű vegyület sóját, pl. hidrokloridját valamely bázisnak a siav semlegesítésére elegendő menynyiségével reagáltatjuk, amikoris az 5-(2-amino^ Hacetamido)-4-aroil-pirazol bázis felszabadul és egyúttal ciklizálási reakcióba lép. Az említett sónak a bázissal való raagáltatása célszerűen valamely oldószeres közegben történik; oldószerként víz vagy vizes rövidszénláncú alkohol kerülhet alkalmazásra. Bázisként számos bázisos jellegű vegyület, pl. alkálifém4carbonátok, 6 -hidrogénkarbonátok, alkálifém-hidroxidok és allkáliföldfém-hidroxidok alkalmazhatók. Előnyösen vizes alkálifém-hidroxidot használunk bázisként. A reakcióhőmérsékletnek nincs döntő 5 jelentősége; a reakció eredményesen folytatható le szobahőmérsékleten, tehát külső melegítés vagy hűtés alkalmazása nélkül. Ugyancsak nincs különösebb jelentősége a reakcióidőnek sem, ez azonban bizonyos mértékig függ az alkal-10 mázott bázis minőségétől. Gyors lefolyású reakciót és jó eredményeket érhetünk el, ha a reakciót erősen bázisos, 10—12 pH-értékű közegben folytatjuk le. 15 Az 5-{2-amino-aoetamldo)-4-arotil-pirazol-sók előállítása célszerűen valamely (XXI) általános képletű 4-aroil-5-(2HaZido-acetamido)-pirazol savas közegben való redukálása útján történhet; ezt a redukciót pl. ón(II)-kloiriddal sósav feles-20 legének jelenlétében, vagy pedig feleslegben at kalmazott hangyasiawal palládiuimois afctívszénkatalizátor jelenlétében folytathatjuk le. Ha ezt a módszert alkalmazzuk, akkor a kapott sót célszerűen közvetlenül, elkülönítés nélkül rea-25 gáltathatjuk bázissal a fent leírt módon. A (XXI) általános képletű 4-aroil-5-(2~azido~ -acetamiido)-pirazolak oly módon állíthatók elő, hogy valamely (XXII) általános képletű 4-aroil-30 -5-<(2-halogénaoetamiido)-piirazoilt — e képletben Rí, R2, R3, Ar és X jelentése megegyezik az előzőkben adott meghatározás szerintivel — nátriumaziddal reagáltatunk a reakció szempontjából közömbös oldószeres közegben, pl. 35 N,N-dimetilfoirmamidban. A találmány szerinti eljárás egy további változata értelmében az (I) általános képlet szűkebbkörű esetét képező (XXIII) általános képletnek megfelelő pirazolo-diazepinon vegyüle-40 tek — e képletben Rí metil- vagy etilgyököt, R/, 1—3 széraatiomos alkilgyököt, Ar fenil-, o-fluorfenil- vagy o-4dórfenil-asopor-45 tot képvisel — olymódon is előállíthatók, hogy valamely (XXIV) általános képletű 5-amino-4-benzimidoil-pirazol vegyületet — ahol Rí, R4 és Ar jelentése a 50 fentivel egyező — egy (XVIII) általános képletű halogénaoetilhalogeniddel — ahol X és Xi jelentése megegyezik az előzőkben adott meghatározás szerintivel — reagáltatunk, valamely bázis jelenlétében. 55 Ezt a reakciót célszerűen valamely oldószeres közegben folytatjuk le; oldószerként pl. aromás szénhidrogének, mint benzol vagy toluol, klórozott szénhidrogének, mint diklórmetán vagy kloroform, éterek, mint dioxán, tetrahidroL-60 furán vagy dietilénglikol-dimetiléter, vagy pedig az említett oldószerek elegyei alkalmazhatók. Célszerűen diklórmetánt használunk oldószerként! Bázisként e reakcióhoz alikálifém-hidroxidok alkalmazhatók, előnyösen vizes 65 nátriumhidroxidoldatot használumk. A reakció 3
