162850. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1H-pirazolo[3,4-e][1,4]diazepin-7-on-vegyületek előállítására

162850 29 30 oldatához szobahőmérsékleten 14 g vízmentes káliumkarbonát és 8 g nátriumazid 50 ml vízzel készített oldatát adjuk, majd az elegyet keverés közben 2 óra hosszat 60 C° hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet 350 ml jeges 5 vízbe öntjük és a szilárd csapadékként kiváló l-metü-3-etil-4-benzoil-5->(2-azidoacetamido)-pirazolt elkülönítjük és megszárítjuk. Az etilacetát és petroléter elegyéből átkristályosított termék 122—124 C°-on olvad. 10 23 g fenti termék és 12 ml metiljodid 100 ml N,N-dimetilf ormamiddal készített oldatához 25— 35 C° hőmérsékleten részletekben hozzáadunk 4 g ásványolajos 50%-os nátriumhidrid-diszper- 15 ziót, majd az elegyet 2 óra hosszat keverjük 25—35 C°-on. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot diklórmetánban oldjuk, a diklórmetános oldatot vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. Szi- 20 lárd maradékként l~metil-3-etil-4-benzoil-5-(N-metil-2-azidoacetamido)-J

pirazolt kapunk, amely etilacetát és petroléter elegyéből átkristályosítva 124—125 C°-on olvad. 25 H. l-metil-3-klór-4-benzil-5H[2^(p-toluolszulfoniloxi)-acetamido]-pirazol. 7,6 g l-metil-3-klór-4-benzoil-5-aminopirazol, 30 7,2 g 2-(p-toluolszulfoniloxi)-acetilklorid és 75 ml etilacetát elegyét 1 óra hosszat forraljuk viszszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűlés után az oldatot híg sósavval, majd telített vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk, szárítjuk 35 és bepároljuk. Maradékként l-metil-3-klór-4--benzoil-5-[2-(p-toluolszulf oniloxi)-acetamido]-pirazolt kapunk, amely további tisztítás nélkül használható fel. 40 I. 1,3-dimetil-4-benzimidoil-5-aminopirazol 70 g brómbenzolból és 5,6 g lítiumból 300 ml éterben fenillítium-oldatot készítünk és ehhez 45 részletekben 25 g l,3-dimetil-4-ciano-5-aminopirazolt adunk, majd az elegyet 16 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, keverés közben. A reakcióelegyet azután lehűtjük és 200 ml vizet adunk hozzá. A levált szi- 50 lárd terméket elkülönítjük, megszárítjuk és 300 ml meleg benzollal extraháljuk. A benzolos kivonatot leszűrjük, a szűrletet kis térfogatra bepároljuk és lehűtjük; a szilárd csapadékként kapott l,3-dimetil-4-benziimidoil-5-aminopirazol 55 143-^145 C°-on olvad. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű lH-pirazolo[3,4-e]|[l,4]diazepin-7-on vegyületek — e képletben Ej metil- vagy e^jlgyökot, 60 65 R2

legfeljebb 3 szénatomos alkilgyököt vagy klóratomot, R3 hidrogénatomot vagy metilgyököt, Ar fenil^, o-fluorfenil- vagy o-klórfenil-csoportot képvisel — és gyógyszerészetileg alkalmazható addíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű 4-aroil-5--(2-ftáIimido-acetamido)-pirazolt — e képletben Rí, R2, R3 és Ar jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — hidrazinnal reagáltatunk, vagy b) valamely (XVII) általános képletű pirazolszármazékot — ahol Z bróm-, klór- vagy jódatomot, alkilszulfonil- vagy arilszulfonil-csoportot képvisel, Rí, R2, R3 és Ar jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — vagy ennek sóját ammóniával reagáltatjuk, vagy c) valamely (XXI) általános képletű 4-aroil-ő-(2-azido-acetamido)-pirazol-vegyületet — ahol Rí, R2, R3 és Ar jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — semleges vagy alkalikus közegben redukálószerrel történő kezeléssel gyűrűzárásnak vetünk alá, vagy d) valamely (XX) általános képletű 4-aroil-5--(2-aminoacetamido)-jpirazol sóját — mely képletben Rí, R2, R3 és Ar jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — bázissal történő reagáltatással gyűrűzárásnak vetjük alá, vagy pedig e) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (XXIII) általános képletű pirazolo-diazepinon származékok — ez utóbbi képletben R4 1—3 szénatomos alkilcsoportot képvisel, és Rí és Ar jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — előállítása esetén valamely (XXIV) általános képletű 4-benzimidoil-5-aminopirazolt — ahol R4 a fenti jelentésű, Rj, R3 és Ar jelentése pedig megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — valamely (XVIII) általános képletű halogénacetilhalogeniddel — e képletben X bróm-, klór- vagy jódatomot, Xi pedig bróm- vagy klóratomot képvisel — reagáltatunk bázis jelenlétében, vagy pedig f) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (XXVIII) általános képletnek megfelelő vegyületek — ahol Rj, R2 és Ar jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — előállítása esetén valamely (XXIX) általános képletű pirazolo-diazepinon vegyületet — ahol Rí, R2 és Ar jelentése a fent megadott — vagy ennek sóját bázis jelenlétében valamely metilezőszerrel kezelünk, és kívánt esetben a fenti eljárási változatok bármelyike szerint kapott vegyületet valamely gyógyszerészetileg alkalmazható addíciós sójává alakítjuk át. 2. Az 1. igénypont b) változata szerinti eljárás foganatosítási módja (I) általános képletű szabad bázis alakú lH^pirazolo[3,4-e]i[l,4]diazepin-7-on-vegyületék — e képletben Rí, R2, R3 és Ar jelentése megegyezik az 1. 15