162830. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (-)-(cisz-1,2-epoxipropil)-foszfonsav-amidok előállítására
3 162830 4 II általános képletű (—)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsav-származékot — ahol X és Y halogénatomot vagy —O-alkil-csoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy az X és Y gyököknek legalább egyike halogénatomot képvisel — valamely primer vagy szekunder aminnal reagáltatunk. Aminokként dimetilamint, morfolint, N,N'-dimetil-etiléndiamint és hasonló vegyületeket alkalmazhatunk. A reakcióban helyettesített aminokat is felhasználhatunk. ,Ha a találmány szerinti eljárással Re CH2 l/l O N | /\ / I H3 C—CH—CH—P (CH 2 )„ la \ I N | l\l R7 CH2 la általános képletű vegyületet állítunk elő — ahol R6 és R7 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkil-csoportot, így metil-, etil-, propil-és butil-csoportot jelent és n értéke egész szám 0—2 —• célszerűen úgy járunk el, hogy a megfelelő (—)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsav~származékot első lépésben halogénezőszerrel reagáltatva a megfelelő savhalogenidekké alakítjuk. Halogénezőszerként foszfortrikloridot, foszfcrpentakloridot, tionilfluoridot, tionilkloridot, vagy tionilbromidot alkalmazhatunk. A savhalogenideket előnyösen tionilkloriddal vagy tionilbromiddal állítjuk elő, ekkor ugyanis a savhalogenidek általában nagyobb hozammal képződnek. A foszfonsav-származékokat a szabad sav formájában is felhasználhatjuk, előnyösebben járunk el azonban úgy, ha a reakciót a foszfonsav-származékok sóival, például aminsóival vagy fémsóival végezzük. A reakcióban oldószerként például szénhidrogéneket, így kloroformot, benzolt vagy toluolt alkalmazhatunk. A reakciót általában amin-típusú oldószerekben, például piridinben, trietilaminban, tri-n-propilaminban vagy hasonló anyagokban hajtjuk végre. Ha amin-oldószerben dolgozunk, az amin az oldószer, és a képződött hidrogénhalogenid közömbösítőanyagának szerepét tölti be. A halogénezési reakció során di-savhalogenideket kapunk. A terméket ezután általában jégfürdő hőmérsékletén diaminnal, például dietiletiléndiaminnal reagáltatva gyűrűs foszfonsavdiamiddá alakítjuk. A foszfonsavdiamidot ezután ismert módon elkülönítjük. Ha Z —O-alkil gyököt tartalmaz az I általános képletben, a II általános képletű kiindulási anyagot úgy állítjuk elő, hogy az első lépésben a foszfonsav-származékokat nehézfémsókkal, például ezüstnitráttal vagy aranynitráttal reagáltatjuk. A kapott di-fémsókat ezután alkilhalogenidekkel, például metil- vagy etiljodiddal reagáltatva diészterekké alakítjuk. A diésztereket lúggal, például nátriumhidroxiddal kezelve részlegesen hidrolízissel félészter-félsókká alakítjuk' [ilyen vegyület például a metil-(—-j-(cisz-l,2-epoxipropil)^foszfonát nátriumsója], és a 5 kapott termékeket például-..tiojiilklpriddal reagáltatva mono-savhalogenid-észterekké alakítjuk. A mono-savhalogenid-észtereket ezután aminokkal, például dimetilaminnal reagáltatva olyan I általános képletű vegyületeket állítunk 10 elő, ahol Z jelentése —O-alkil-gyök. Az új foszfonamidátok előállítása során kiindulási anyagként felhasznált (—)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsavat és sóit bizonyos Strep-15 tomyces törzsek, például Streptotnyces fradiae (MA—2915, NRRL—3417), Streptomyces viridochromogenes (MA—2903, NRRL—3413) vagy Streptomyces wedmorensis (MA—3269, ATCC— 21239) ellenőrzött körülmények között, megfe-20 lelő vizes táptalajon végrehajtott aerob fermentációjával állíthatjuk elő. A fermentációt 25— 38 C°-os hőmérsékleten végezhetjük. A Streptomyces-törzsek növekedésének és a foszfonsavvegyület termelésének az 5,5—7,5-ös pH-értékű 25 táptalaj kedvez. A (—)-(cisz~l,2-epoxipropil)-foszfonsavat a táptalajtól bázikusra vagy savasra kimosott alumíniumoxidon adszorbeálva különíthetjük el. Az adszorbeált anyagot körülbelül 11,2 pH-jú vizes vagy vizes-alkoholos am-30 móniumhidroxid-oldattal eluálhatjuk, és az eluátumot frakciókba gyűjtjük. A fenti eljárással a vegyület ammóniumsóját kapjuk. Az egyéb sókat például úgy állíthatjuk elő, hogy az am^ móniumsó oldatát megfelelő kationcserélő gyan-35 tán bocsátjuk keresztül, vagy egyéb, szakember számára ismert módszereket alkalmazunk. A (—)-(cisz-l ,2-epoxipropil)-foszfonsavamidok és -tioátok különféle mikroorganizmusok növe-40 kedését gátolják. Azt találtuk, hogy a foszfonamidátok és -diamidok például a Proteus vulgaris és Salmonella schottmuelleri növekedését gátolják. Az antibiotikumokat például tojások mosására, vagy Salmonella-fertőzésnek kitett te-45 rületeken fertőtlenítőszerként használhatjuk. Az amidátokát és sóikat továbbá az iparban baktericid szerként használhatjuk fel például a papírmalmokban a fehér papíron levő káros baktériumtelepek növekedésének megakadályo-50 zására, vagy festékek, például polivinilacetát-latex festékek baktériummentesítésére. A (—)-(cisz-l ,2-epoxipropil)-f oszf onsavamidok és -tioátok továbbá melegvérű állatok bakteriá-55 lis fertőzéseinek kezelésére is alkalmazhatók. Az *új (—)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsav-származékokat önmagukban, vagy egyéb biológiailag hatásos szerekkel, előnyösen más anti-60 bakteriális anyagokkal, így penicillinnel, sztreptomicinnel vagy novobiocinnel együtt adhatjuk be. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részle-65 tesen ismertetjük. 2
