162822. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillánsav- és cafaloszporánsavszármazékok előállítására

162822 17 18 8. • példa: 7-/[3-(2,6-diklór)-fenil-4-metil-izoxazol-5-il]-acetamido/-dezacetoxicefaloszporánsav 5 10 ml vízmentes toluolban részben feloldott 286 mg (1 mmól) 3-(2,6-diklór)ifenil-4-metil-izoxazol-5-il-ecetsavhoz hozzáadunk 2 ml toluolban oldott 1 mmól 7-izocianátodezacetoxicefaloszporánsav-trimetilszililésztert. Katalizátorként 10 0,1 mmól l-izopropil-^benzimidazolt hozzáadva lassú reakció indul meg. Ez szobaihőmérsékleten 24 óra alatt lezajlik. Amikor már nem lehet a széndioxidot kimutatni a kevert reakciókeverék fölött elvezetett száraz nitrogénáramban, a lom- 15 bik tartalmát hozzáöntjük jeges víz és dietiléter élénken kevert elegyéhez. A pH-t beállítjuk 6,8 értékre, a rétegeket elválasztjuk, és a vizes réteget 2 ízben dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket 2 ízben jeges 20 vízzel mossuk. A szerves rétegeket kiontjuk, és a 70 ml-nyi egyesített vizes rétegeket 2,3 pH-nál 80 ml 2 : 1 arányú dietiléter-etilacetát elegygyel extraháljuk. A kivonatot 2 ízben 5 ml jeges vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszul- 25 fáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradt halványsárga olaj vízmentes dietiléterrel digerálva megszilárdul. Az étert leöntjük, és a terméket 2 ízben éterrel keverjük. A csaiknem színtelen terméket vá- 30 kuumban állandó súlyig bepároljuk. A hozam 290 mg A terméket vékonyrétegkromatografá- 1775 lássál megvizsgálva kitűnik, hogy csak egy kéntartalmú vegyületet tartalmaz. A feltételezett szerkezetet az infravörös és a PMR spektruma 35 1680 igazolja. A PMR spektrum szerint a végső termék 82% tisztaságú, és 5 mól cím szerinti ve- 1390 és 1450 gyületre 1 mól kiindulási ecetsavat és 2,5 mól valószínűleg kristályosan kötött dietilétert tartalmaz. 40 10. példa: nak (katalizátor) 25 ml vízmentes diklórmetánnal készült oldatához 25 perc alatt hozzácsepegtetjük 700 mg 6-izocianátopenicillánsav-trimetilszililészternek 10 ml vízmentes diklórmetánnal készült oldatát. A reakciókeveréket 4 óra hoszszat keverjük. 0,2 ml etanolt hozzáadva 0°-on a szililészter in situ hidrolizálódik. A reakciókeveréket hozzáöntjük dietiléter és 7 pH-ra pufferolt jeges víz élénken kevert keverékéhez. A rétegek elválasztása után a vizes réteget dietiléterrel extraháljuk, majd 3,5 pH-ra megsavanyítjuk. A cím szerinti vegyületet kétszeri dietiléteres extrahálással nem sikerül teljesen eltávolítani a vizes rétegből. A kivonatokat egyesítjük, kevés jeges vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradt olajat 5 ml acetonban oldjuk. Cikldhexilamin híg dietiléteres oldatát lassan hozzáadva nem észlelhető további csapadék képződés. A színtelen szilárd terméket szűréssel elválasztjuk, hideg dietiléterrel mossuk, és vákuumban bepárolva 250 mg cím szerinti terméket kapunk. Azonosságát a PMR és az infravörös spektruma igazolja. A végső tennék tisztasága mintegy 85%. A termék infravörös spektrumának adatai (KBr, cm"1

): C=0 /J-laktám / \ C=0 amid / izoxazol-gyűrű A termék IR spektrumának adatai (kloroformban, cm-1

): 6-/[3-(2,6-Diklór)-fenil-4-metilizoxazol-5-il]-acetamido/-penicillánsavas nátrium —3500 —OH karboxil -3300 —NH— 1772 \ 0=0 á-laktám — 1730 / \ C=0 karboxil / \ 1690 0=O amid / 1380—1430 izoxazol-gyűrű abszorpciók 9. példa: 6-/a-Klór-[3-(2,4,6-trimetil)-fenil-izoxazol-5-il]-acetamido/-penicillánsav-ciklohexilaminsó 700 mg 14dór-l-[3-(2,4,6-trímetil)-fenil-izoxazol-5-il]-ecetsavnak és 0,03 ml N-vinil-imidazol-45 50 55 60 A 2. példában leírttal azonos módon eljárva 286 mg (1 mmól) 3-(2,6-diklór)-fenil-4-metil-izoxazol-5-il-ecetsavat 0,01 ml N-izopropil-benzimidazol katalizátor jelenlétében reagáltatunk 10 ml vízmentes toluolban oldott 314 mg (1 mmól) 6-izocianáto-penicillánsav-trimetilszililészterrel. A reakciókeveréket éjjelen át 15°-on keverjük. Vékonyrétegkromatogramja szerint az izocianát legalább 75%r-a átalakul a cím szerinti termékké. A reakcióterméket a szokásos módon feldolgozzuk. A penicillint a vizes rétegből 3,8 pH-nál 3 ízben 40 ml dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített kivonatokat jeges vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk mintegy 5 ml-re. Dietiléteres nátrium-a-etilkapronát oldatot hozzáadva színtelen csapadék válik ki, ezt szűréssel elválasztjuk, hideg dietiléterrel mossuk, és vákuumban állandó súlyig szárítjuk. A terméket kevés vízmentes acetonnal digeráljuk. A hozam 300 mg. A termék vékony-9