162822. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillánsav- és cafaloszporánsavszármazékok előállítására
162822 21 12. példa: 7-/[3-(2,4,6-Trimetil)-íenil-4-metilizoxazol-5-il]-acetamido/-cefaloszporánsav-nátriumsó 1,3 g (5 mmól) 7-aminocefaloszporánsavnak 20 ml vízmentes diklórmetánnal készült szuszpenziójához 0°-on keverés köziben hozzácsepegtetünk 1,38 ml (10 mmól) trietilamint, majd 1,28 ml (10 mmól) trimetilklórszilánt. A reakciókeveréket néhány percig 0°-on keverjük, majd a jégfürdőt eltávolítjuk, és a keverést szobahőmérsékleten 1 óra hosszat folytatjuk. Ezután 0,6 ml (5 mmól) kinolint adunk hozzá, majd hozzácsepegtetjük 4,5 mmól 3-(2,4,6-trimetil)-fenil-4-metil-izoxazol-5-il-acetilkloridnak (készül 90% tisztaságban 1,3 g — 5 mmól —• megfelelő karbonsavból) 10 ml vízmentes diklórmetánnal készült oldatát 5°-on. Szobahőmérsékleten való néhány perces keverés után a reak\ 22 ciókeveréket jeges vízbe öntjük. A pH-t 7 értékre állítjuk be, és a rétegeket elválasztjuk. A vékonyra tegkromatogram szerinti fő reakcióterméket, csekély mennyiségű 7-aminocef alosz-5 poránsavat és kevés mellékterméket (feltételezhetően a kívánt termék D2-izomerjét) tartalmazó vizes réteget kétszer dietiléterrel mossuk. A szerves rétegeket kiontjuk. A vizes réteget sorban 5,0, 4,5 és 4,0 pH-nál dietiléterrel ex-10 traháljuk. A 4,0 pH-s kivonat csak a kívánt fő terméket tartalmazza. A kivonathoz nátrium^a-etilkapronát-oldatot adva színtelen csapadék válik ki. A hozam 1,2 g. Vékonyrétegkromatogramja, infravörös spektruma és PMR 15 spektruma szerint a végtermék csak csekély, mintegy 1 s'% dietiléterrel van szennyezve. A termék PMR spektrumának adatai (oldószer 2 : 1 arányú hexadeuterodimetilszulfoxid és nehézvíz, 60 Mc, á-értékek ppm-ben, belső 20 standard 2,2-dimetil-szilapentán-5-szulf onát): / C6 H 2 I —C7 —H I 6,95 (szinglett, 2 proton) 5,72 és 5,64 (dublett, J^4,6 c/s, 1 proton) —C6 —H I —O—CH2 5,10 és 5,02 (dublett, JÄ;4,6 es) -5,15, 4,92, 4,81 és 4,59 (AB-kvartett, J~13,2 c s) 3 proton —S—CH2 —CH2 —CO I P-CH3 —O—CO—CH3 (o_CH3 )2 izoxazolil—C4—CH3 3,81 (kissé szélesebb szinglett) —3,55 (AB-kvartett központja) 2,28 (3 proton) 2,05 (szinglett) 1,98 (szinglett) 1,71 (3 proton) 4 proton 9 proton 13. példa: 7-/[3-(2,4,6-trimetil)-fenil-4-metilizoxazol-5-il]- 45 -acetamido/'-dezacetoxicefaloszporánsavas nátriumsó A 9. példában leírt módon eljárva 1,3 g 50 (5 mmól) 25 ml vízmentes diklórmetánban oldott 3-(2,4,6-trimetil)-fenil-4-metil-izoxazol-5-il-ecetsavat és 5,04 mmól 9 ml toluolban oldott 7-izocianátodezacetoxioefaloszporánsav-trimetilszililésztert 0,05 ml n-vinilimidazol katalizátor 55 jelenlétében egymással reagáltatunk. A toluolos izocianát oldatot 20 perc alatt adjuk a reakciókeverékhez. Már az 5. percben széndioxid-fejlődést észlelünk. 7,5 órai keverés után a reakciót megszakítjuk, mert a reakciókeverék vé- 60 konyrétegkromatogramja szerint az izocianát 80%-a átalakult, és a széndioxidfejlődés csaknem megszűnt. A reakciókeveréket a szokásos módon feldolgozzuk. A cefaloszporint 4,5 pH-nál 9 :1 arányú dietilétert-etilacetát elegyben 65 extraháljuk. Az egyesített kivonatokat jeges vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, leszűrjük, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradt olajat dietiléterben oldjuk. A becsült szükséges mennyiségű dietiléterben oldott nátrium-a-etilkapronát hozzáadására csapadék válik ki, ezt szűrőre visszük, kevés hideg dietiléterrel mossuk, és vákuumban megszárítjuk. Az egyesített szűredékekhez ismét nátrium-a-etilkapronátot adunk. A kapott 2. csapadékot ugyanúgy kezeljük, mint az elsőt. A szűredékhez harmadszor is oldott nátrium-a-etilkapronátot adun'k mindaddig, amíg a csapadék már nem szaporodik. A vékonyrétegkromatogramja szerint gyakorlatilag tiszta harmadik csapadékot acetonból átkristálycsítjuk. Végül mindhárom csapadékot együtt feloldjuk acetonban. Az oldatot vákuumban némileg bepároljuk, majd beoltjuk. Amikor a kristályosodás lezajlott, a lombikot hűtőszekrénybe helyezzük. A kristályokat másnap szűréssel elválasztjuk, hideg acetonnal, majd dietiléterrel mossuk, és vákuumban állandó súlyig szárítjuk. A hozam 1,7 g. A feltételezett szerkezetet az infravörös és 11
