162820. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-klór-1-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on vegyületek előállítására

162820-I általános képletű vegyület R2 Rí II III IV H —CHO 1500 8 20 40 120' 150 30' 10 Cl —CHO >5000 21 80 90 300' 21 180' >40 Meprobamat (összehasonlító) 900 75 200 110 60' 150 30' 55 A fenti táblázatban az egyes oszlopok az alábbi jelentésűek {az adagolás orális úton történt mg/kg-ban): I: Átlagos halálos dózis 24 óra alatt (LD50), amelyet egyszeri orális adagolással egereken határoztunk meg (J. T. Litchfield u. F. Wilcoxon, J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99—113, 1949). II: A vegyületek görcsoldó hatékonysága pentetrazollal kiváltott görcsirohammal meghatározva egekerekn (L. S. Goodman et. al., J. Pharmacol, exp. Ther. 108, 168—176, 1953). A vizsgált anyag átlagos hatékony dózisaként (ED50) azt a dózist adtuk meg, amelynek esetén az állatok felénél nem lépett fel m©revgö>rcs (a). Ezenkívül megadtuk azt a dózist is, amelynek esetén a pentetrazol adagolás után nem pusztult el több állat (b). III: Elektromosan kiváltott görcsrohaim .(maximális elektrogörcs) gátlásával meghatározott görcsoldó hatás egereken (L. S. Goodman et al., Aroh. int. Pharmacodyn. 78, 144—162, 1949). EDTM értékként azt a dózist adjuk meg, amelynek esetén az állatok felénél nem lépett fel a hátsó végtagon merevgörcs (a). A (b) oszlopban azt adjuk meg, hogy az anyag adagolása után milyen időpontban határoztuk meg az ED50 értéket. IV: A vegvületeknek egerek mozgásösszehangolására gyakorolt hatása torziós rúdon meghatározva (F. Gross et al., Schweiz, med. Wschr. 85. 305—309, 1955). Az ED50 érték azt a dózist jelenti, amelynek esetén az állatok fele 30 másodpercen belül leesett a torziós rúdról (a). A (b) oszlooban azt adjuk meg, hogy az anyag adagolása után milyen időpontban határoztuk meg az ED50 értéket. V: A vegyületek trankvillizáló hatása aranyhorcsös védekező reakciójának befolyásolásával meghatározva (H. Kredskott, Medizin u. Chemie 7, 57—78, 1963). ED50 értékként azt a dózist adjuk meg, amelynek esetén az ingerre adott válaszok (hanyattfekvés) száma a maximális hatás időpontjában a kontroli-állatokkal szemben a felére csökkent. A találmány szerinti vegyületeket előnyösen orálisan adagoljuk. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa: 21.5 g 8-klór-l-(2-klórfenil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-2-ont 50 ml hangyasavban két órán keresztül visszafolyató hűtő alio kalmazásiával az elegy forrási hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet keverés közben 500 ml vízbe öntjük. A kikristályosodott 8^klór-l-(2-klórfenil)-5-formil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-15 -benzodiazepin-2-ont leszűrjük, vízzel mossuk és izopropanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 19,5 g (az elméleti kitermelés 84%-a), olvadáspont: 182—183 C°. 20 Hasonlóképpen eljárva, de kiindulóanyaigként 21,5 g 8-klór-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5--benzodiazepin-2-ont alkalmazva állítjuk elő a 8-klór-5-formil-l-fenil-2,3,4,5-itetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-2-ont. 25 Kitermelés: az elméleti kitermelés 89%-a, olvadáspont: 150—151 C° (izopropanolból). 30 55 2. példa: 35,5 g 8-klór-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5--benzodiazepin-2-ont feloldunk 500 ml aoetonban. 17,5 g N,N-dimetilanilin hozzáadása után keverés és jeges vízzel való hűtés közben 20— 35 30 C°-on hozzácsepegtetünk 11,5 g acetilkloridot. Rövid idő múlva a reakciótermék elkezd kikristályosodni. Két órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 liter vízzel felhígítjuk az elegyet. Leszűrés és vízzel való mo-40 sás után az 5-acetil-8-klór-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-2-ont metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 36 g (az elméleti kitermelés 88 %-a), olvadáspont: 209—210 C°. 45 Hasonlóképpen, de feiindulóanyagként 35,5 g 8-klór-l-(2-klórfenil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH^l,5--benzodiazepint-2-ont alkalmazva állítottuk elő az 5-aceül-8-.klór-l-(2-klórfenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-l, 5-benzodiazepin-2-on t. 50 Kitermelés: az elméleti kitermelés 85%-a, olvadáspont: 222—223 C° (etilmettlketonból). Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű 8-klór-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-2--on vegyületek előállítására <— ahol Rí formil- vagy acetil-csoportot jelent és 60 R2 hidrogén- vagy klóratomot képvisel —, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű 8-klór-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5--benzodiazepin-2-on vegyületet — ahol R2 a "•5 fenti jelentésű — valamely III általános kép-2