162819. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14alfa, 17alfa-metiléndioxiösztra-1,3,5(10)-triének előállítására
162819 6 gyületek az ismert 14cc4iidroxi-ösztronból is előállíthatók. Ez a vegyület átalakítható a megfelelő (VIII) általános képletű 3-éterré — ebben a képletben R'2 a fenti jelentésű. A reakció ugyanúgy hajt- 5 ható végre, amint azt leírtuk a (III) általános képletű éterek előállítására. Egy (VIII) általános képletű ösztronszármazékot azután hidrazinnal reagáltatva a megfelelő 17-hidrazonszármazékhoz juthatunk. A 10 reakciót előnyösen katalizátor, például trietilamin jelenlétében hajtjuk végre. Ezután a hidrazönt jóddal trietilamin és tetrahidrofurán keverékében 17-jódszármazékká alakítjuk, majd az utóbbit nátriummal egy alkanolban, a meg- 15 felelő 16-dehidroszármazékká, amely a 18a,17a-epoxiszármazékká való átalakítás után — például egy peroxisawal — ismét redukálható, például litiumalumíniumhidriddel egy (IV) általános képletű 9a,14a,17/a-dihidroxi-ösztratriénné. 20 Egy olyan (IV) általános képletű vegyület, amelynek képletében R2 legfeljebb 3 szénatomos alkilcsoportot jelent, a fentiekben leírttal analóg módon alakítható olyan megfelelő ve- 25 gyületté, amelynek képletében R2 hidrogénatomot jelent. Egy további eljárásváltozat szerint (I) általános képletű ösztratriének előállíthatók (IX) általános képletű androszténszármazékoknak az 30 1,2-helyzetben való mikrobiológiai dehidrogénezésével — ebben a képletben Rí a fenti jelentésű —, majd az így kapott 1,2-dehidroszármazéknak naftillitiummal történő melegítéssel való aromatizálásával. A mikrobiológiai dehidrogéne- 3ß zést egy alkalmas mikroorganizmussal, például Ccrynebacterium simplexszel végezhetjük. Az 1,2-dehidroszármazék naftillitiummal aromatizálása előnyösen forrásban levő tetrahid- 40 rc-furánban végezhető el nitrogénatmoszférában. A (IX) általános képletű androsztánszármazékok az ismert 14a, 17a-21-trihidroxi-progeszteronból állíthatók elő. Ezt a vegyületet először átalakítjuk 14a,17a-dihidroxi-androszt-4-én-3- 45 -oin-17/?-karbansavvá, például perjódsawal szobahőmérsékleten alkalmas közegben, például piridinben és vízben. Ez a vegyület azután átalakítható egy RiCHO általános képletű aldehiddel reagáltatva egy X általános képletű 50 androsztén-n^-karbonsavvá a h) alatt a (II) általános képletű ösztratrién-17/9-karbonsavak előállítására leírttal analóg módon. Ezután a (X) általános képletű androsztén-17/?-karbonsavak (IX) általános képletű and- 55 roszténszármazékokká dekorboxilezhetők. A dekarboxilezés a (II) általános képletű ösztratrién-í 7/?-karbonsavak dekarboxilezésére leírttal analóg módon végezhető. A (X) általános képletű androsztén-17/?-kar- 60 bonsavak egy részét a 159 765 számú magyar szabadalmi leírás ismerteti. A találmány szerint készült gyógyszerkészítmények legalább egy (I) általános képletű ösztratriént és egy farmakológiailag elfogadható 65 hordozót vagy hígítót tartalmaznak. A készítmények a gyógyhatású anyagok beadására szokásos bármilyen alakban lehetnek, de előnyösek egyrészt a perorális beadásra szántak, főképp a tabletták, köztük a retard tabletták, továbbá pilulák és kapszulák, másrészt a parenterális alkalmazásra szánt készítmények. A tabletták és pilulák szokásos módon készülhetnek egy vagy több farmakológiailag elfogadható hígítóval vagy más segédanyaggal, és csúsztatószereket tartalmazhatnak. A kapszulák abszorbeálható anyagból, például zselatinból lehetnek, és a hatóanyagot magában vagy szilárd vagy folyékony hígítóval keverve tartalmazhatják. A folyékony készítmények a hatóanyagnak vízzel vagy perorális beadásra szánt farmakológiai készítményekben használatos más folyékony közeggel készült szuszpenziói, emulziói, szirupok vagy elixirék lehetnek. A hatóanyag kikészíthető parenterális alkalmazásra is, például steril vizes vagy injekciós készítményekhez használatos szerves oldószeres, például növényi olajos, kukorica- vagy olivaolajos steril szuszpenziókent vagy emulzióként, vagy vizes vagy szerves oldószeres steril oldata ként. Parenterális alkalmazásra a napi adag 100— 250 mg, a hatóanyag alkalmas koncentrációja egy injekciós készítményben 100 mg/ml. Perorális alkalmazásra a napi adag 0,1—500 mg lehet. A találmány értelmében egy alkalmas gyógyszerkészítmény előállítható például 8 g 3^hidroxi-14a!,17ia-hexilidéndioxi-ösztrarl,3,5(10)^tráénnek 1 liter tisztított kukoricaolajban való oldásával, és az oldat leszűrésével. Ezután zselatin-kapszulákat töltünk meg kapszulánként 0,25 ml ilyen oldattal. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását, korlátozás szándéka nélkül. A hőmérsékletet Celsiusfokban adjuk meg. 1. példa: a) 20 g 14a, 17a, 21-trMdroxi-pregn-4-én-3,20--dionnak 300 ml tetrahidrofuránnal és 45 ml vízzel készült oldatához hozzáadjuk 19,5 g perjódsavnak (H5 JO e ) 78 ml vízzel készült oldatát olyan ütemben, hogy a müvelet 15 perc alatt befejeződik. Ezután a keveréket 2,5 órán át 25°-on tartjuk, majd 280 ml vizet adunk hozzá, és a keveréket vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel mossuk, és vákuumban megszárítjuk. Hozam 17,5 g 14a, lTa-cti'hidroxi-androszt-4-én-3-on-l 7^-karbonsav. Olvadáspontja: 200—205 C°. Infravörös, spektrum ifeáliumbromidban): "max —3320, 2650, 2580, 1725, 1660, 1619 és 1198 cm-1. b) 200 g 14or,17!'r-dihidroxi-androszt-4-én-3-on-17/?-karbonsav 10 liter metilénkloriddal, 200 g paraformaldehiddel és 200 ml 70%~os perklór-3
