162813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-hidroxi-cinnol- 3-IL-karbonsav-származékok előállítására

7 162813 8 4-hidroxi-6-n-propil-cinnol-3-il-karbonsav; és gyógyászati szempontból alkalmas sóik. A találmányunk tárgyát képező eljárás egyik változata (IV) általános képletű vegyületek (mely képletben R2 jelentése hidroxil-csoport) és gyógyászati szempontból alkalmas sóik előállítására vonatkozik oly módon, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet (mely képletben D jelentése a fent megadott és X jelentése klór- vagy brómatom) Friedel—Craftskatalizátor jelenlétében ciklizálunk, majd kívánt esetben az ily módon kapott karbonsavat gyógyászati szempontból alkalmas sóvá alakítjuk. Friedel—Crafts-katalizátorként pl. titántetrakloridot, alumíniumkloridot, sztannikloridot, ferrikloridot vagy antimonpentakloridot alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen szerves oldószerben (pl. etilénkloridban, tetralklóretánban, nitrobenzolban vagy klórbenzolban), célszerűen 50—130 °C-on végezhetjük el. Megjegyezzük, hogy a D-benzolgyűrűn egyetlen meta-helyzetű szubsztituenst tartalmazó (V) általános képletű kiindulási anyagok felhasználása esetén a gyűrűzárás során a megfelelő 5-és 7-helyettesített cinnolin-származékok keveréke képződhet, a keveréket szokásos fizikai módszerekkel választhatjuk szét az egyes komponensekre. Az (V) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet hidrolizálunk (pl. nátriumhidroxiddal), majd- a kapott (VII) általános képletű vegyületet foszforpentahaloqeniddel vagy tionilhalogeniddel (azaz kloriddal vagy bromiddal) reagáltatjuk. A találmányunk tárgyát képező eljárás másik változata szerint a (IV) általános képletű észtereket és gyógyászati szempontból alkalmas sóikat oly módon állítjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű karbonsavat (ahol R2 jelentése hidroxid-csoport) vagy savhalogenidjét, savanhidridjét, észterét, nitriljét vagy amidját önmagában ismert észterezési eljárásnak vetjük alá. Az észtereket pl. a következőképpen állíthatjuk elő: 1. A megfelelő karbonsavat a megfelelő alkohollal reagáltatjuk katalizátor jelenlétében. (A „megfelelő alkohol" kifejezés fenolra is vonatkozik.) Katalizátorként pl. szervetlen savakat (pl. sósavat vagy polifoszforsavat, szulfurilkloridot vagy bórtrifluoridot) vagy szerves savakat (pl. p-toluolszulfonsavat vagy szulfoszalicilsavat) vagy más savas ágenseket (pl. savas ioncserélő gyantákat, pl. „Zeo-Karb" 222-t (Hf forma); a „Zeo-Karb" szó védjegy) alkalmazhatunk. A reakció teljessé válását a képződő víz eltávolításával biztosíthatjuk. A víz eltávolítását megfelelő szárítószerekkel (pl. megfelelő molekulaszitával) vagy desztillációval (pl. megfelelő szerves oldószer — pl. benzol — jelenlétében, alkalmas berendezésben — pl. Dean—Stark-féle berendezésben — végrehajtott azeotrop desztillációval) hajtjuk végre. 2. A megfelelő alkoholt a megfelelő karbonsav valamely származékával acilezzük. A reak-5 ciót a következőképpen végezhetjük el: a) A megfelelő savhalogenidet, azidot vagy anhidridet (melyeket a karbonsavból önmagukban ismert módszerekkel képezünk) a megfelelő alkohollal reagáltatjuk. 10 b) A megfelelő karbonsavból képezett vegyes anhidridet (melyet pl. trifluorecetsavanhidriddel, metánszulfonsavarihidriddel, p-toluolszulfonilkloriddal vagy klórhangyasavetilészterrel képezünk) a megfelelő alkohollal reagáltatjuk. 15 c) A megfelelő karbonsavat előbb valamely karbodiimiddel (pl. diciklohexilkarbodiimiddel), majd a megfelelő alkohollal reagáltatjuk. 3. A megfelelő savat vagy származékát alki-20 lezoszerrel alkilezzük. E reakciót a következőképpen végezhetjük el: a) A megfelelő sav sóját (pl. szervetlen sóját pl. nátrium- vagy talliumsóját) vagy szerves sóját (pl. trietilarciinHSÓját) alkilezőszerrel (pl. 25 alkilhalogeniddel, -szulfáttal, -szulfittal vagy -klórszulfittal) reagáltatjuk. A reakciót kívánt esetben megfelelő oldószer (pl. dimetilformamid, dimetilacetamid vagy aceton) jelenlétében végezhetjük el. 30 b) A megfelelő karbonsavat Lewis-sav (pl. kénsav vagy bórtrifluorid) jelenlétében megfelelő telítetlen vegyülettel (pl. olefinnel, pl. izobuténnel) reagáltatjuk. 35 c) A megfelelő karbonsavat diazoalkánnal (pl. diazometánnal) vagy triazinnel (pl. l-metil-3-p-tolil-triazinnal) reagáltatjuk. 4. Atészterezési és ezzel kapcsolatos reakciók, melyek két csoportba oszthatók: 40 a) A megfelelő karbonsav valamely alkohollal vagy fenollal képezett észterét (pl. metilésztert) második alkohollal vagy fenollal (pl. benzilalkohollal) reagáltatjuk és ily módon a karbonsavnak a második alkohollal vagy fenol-45 lal képezett észterét állítjuk elő. A reakciót savas (pl. p-toluolszulfonsav) vagy bázikus (pl. a második alkohol vagy fenol nátrium-származéka) katalizátor jelenlétében végezhetjük el. A reakciót az első alkohol eltávolításával tehet-50 jük teljessé. Ezt pl. desztilláció, megfelelő molekulaszitán történő szelektív abszorpció vagy a második alkohol nagy fölöslegének alkalmazása útján vagy e módszerek kombinálásával végez- .. hetjük el. 55 b) A megfelelő karbonsavat egy másik sav megfelelő észterével (pl. trietilortoformiáttal) vagy megfelelő acetáttal (pl. dimetilformamiddietilacetáttal) reagáltatjuk. A kívánt észtereket a megfelelő nitrilből 60 vagy amidból is előállíthatjuk a megfelelő alkohollal katalizátor (pl. p-toluolszulfonsav) jelenlétében történő reagáltatással. A (IV) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból alkalmas sóit önmagukban is-05 mert módszerekkel állíthatjuk elő. 4