162809. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5,6-dihidro-8,8-dimetil-3-nitro-8H-imidazo[2,1-c] [1,4]oxazin és savaddíciós sói előállítására

162809 don végezhetjük el, hogy a nitro-timidazolt erős ásványi sav (pl. kénsav) jelenlétében kb. 70— 100 C °-ra melegítjük. Eljárhatunk oly módon is, hogy a (VI) általános képletű vegyületből hasítunk le 1 mól 5 vizet ill. metanolt, majd a képződő (VIII) általános képletű vegyületet nátriumbórhidrides kezeléssel 2-ázopropenil-4~(vagy 5)-nitro-imidazollá alakítjuk. Az (I) képletű 5,6-dihidro-8,8-dimetil-3-nitro- 10 -8H-imidazo [2,l-c|[l,4]-oxazint megfelelő savval történő kezeléssel kívánt esetben savaddíciós sóvá, azaz gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóvá alakíthatjuk. A sóképzéshez az e célra használatos savakat, pl. szervet- 15 len savakat mint pl. hidrogénhalogenideket, foszforsavat, kénsavat stb. vagy szerves savakat pl. ecetsavát, maleinsavat, borkősavat, citromsavat, borostvánkősavat stb. alkalmazhatunk. Előnyös savaddíciós só a hidroklorid, melyet 20 oly módon állíthatunk elő, hogy az (I) képletű vegyületet megfelelő szerves oldószerben oldjuk és az oldathoz alkoholos sósavat adunk. Az V

I) képletű vegyület és savaddíciós sói 25 kemoterápiás szerként alkalmazhatók. E vegyület különösen patogén protozoák által előidézett fertőzések kezelésére alkalmas, E protozoák pofáiként az alábbi patogéneket említjük meg: Endamoeba histolytica, Trichomonas 30 vaginalis és Trichomonas foetus. Az (l) kéoletű vegyületnek Trichomonas vaginalis és Trichomonas foetus ellen kifejtett hatását az alábbiakban igazoljuk: 35 a) Trichomonas vaginalis (helyi kezelés): 8 egérből álló csoport állatait kb. 500 000 sejttel szubkutánsan (abdominálisan) megfertőztük. Az állatokat a fertőzés helyén az (I) képletű vegyület oldatával szubkutánsan 1000 gammás 40 dózisban (1 ml oldat) a fertőzés naoján és a következő napon kezeljük. A harmadik nanon az egereken a fertőzés helyén jelentkező sérüléseket vizsgáljuk. Kontrollcsoportként 8 fertőzött, de az (I) képletű vegyülettel nem-kezeit 45 egeret alkalmazunk. A CD5o-értéket Reed és Muench módszerével: Amer. Jour. Hygiene 27, 493 (1938) számítjuk és gammafrni-ben adjuk meg. Az (I) képletű vegyület CD50 értéke 0,9 gamma/ml és ez igen magas értéknek tekint- 50 hető. Hasonlóképpen fertőzött egereket a fertőzés napján és három soronkövetkező napon, az (I) képletű vegyület változó mennyiségeivel orálisan kezelünk. A fertőzés utáni hetedik napon az állatokat leöljük és a fertőzés helyén 55 felléDŐ sérüléseket megvizsgáljuk. Az ily módon kapott CD50 érték 5,3 mg/kg. b) Trichomonas foetus ellen Idfejtett hatás: 8 egérből álló csoport állatait 1,0 ml hígítatlan 60 mikroorganizmus-tenyészettel •— mely mintegy 7 000 000 sejtet tartalmaz — intraperitoneálisan megfertőzünk. Az állatokat 7 napon át az (I) képletű vegyület legnagyobb elviselhető menynyiségével orálisan kezeljük, majd az állatokat 65 14 nap elteltével leöljük, A fertőzött, de kezeletlen állatok általában a fertőzés után 7 napon belül elpusztulnak. Az (íj képletű vegyület hatékonyságának kritériumaként a pusztulási arányt választjuk. A CD50 értéket fenti módsziarrel számítjuk ki. A CD50 érték Trichomonas foetus ellen 7,4 mg/kg (per os) és ez magas értéknek tekinthető. Megjegyezzük, hogy az (I) képletű vegyület nagyon jól elviselhető; LD5o=»nagyobb mint 500 mg/kg (per os). Az (I) képletű vegyületet és savaddíciós sóit szisztémiásan, pl. orálisan, lokálisan (pl. helyileg) vagy szubkutáns módon adagolhatjuk. Az adagolást az egyéni követelményeknek megfelelően választjuk meg. A szokásos dózis általában mintegy 50—500 mg (I) képletű ve^gyület vagy ekvivalens mennyiségű savaddíciós só; a fenti mennyiséget naponta egyszer vagy kétszer adhatjuk be. Az (I) képletű vegyületet vagy savaddíciós sóit a gyógyászatban a hatóanyagot és szerves vagy szervetlen iners gyógyászati hordozóanyagot tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyaként pl. keményítőt, laktózt, szaccharózt, zselatint, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, gumi arabicumot, stb.) alkalmazhatunk. A gyógyászati készítmények továbbá gyógyászatilag értékes anyagokat valamint segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló, nedvesítő- vagy emulgeálószereket) is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kapszula stb.) vagy folyékony (pl. szuszpenzió, emulzió stb.) vagy kúp, vaginalis tabletta stb. alakban alkalmazhatjuk. A készítmények adott esetben sterilezhetők. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa: 125 ml tömény vizes ammóniához előbb 45 g ö-hidroxi-izobutiraldehidet, majd keverés közben lassan 70 ml 40%-os kereskedelmi glioxáloldatot adunk. A reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kiváló csapadékot leszűrjük és a szűrletet folyadék-folyadék extraktorban 48 órán át etilacetáttal extraháljuk. Az extraktot vákuumban bepároljuk, a maradékot éterben szuszpendáljuk és az éteres oldatot a korábbiakban képződő csapadékkal együtt 200 ml metanolban oldjuk, az oldatot aktív szénnel kezeljük, szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a képződő csapadékot éterben szuszpendáljuk. Az ily módon kapott 2-(l-metil-"; -hidroxietil)-imidazol 202—203 C°-on olvad. Kitermelés: 30 %. 2,5 g fenti terméket 250 ml forró desztillált vízben oldunk. Az oldatot keverés közben 10— 20 C°-ra hűtjük, majd 10 g jódnak 60 ml 30%-os vizes nátriumjodid-oldattal képzett oldatát és 2