162803. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dihidro-1-(dialkilfoszfinil-alkil)-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on- származékok előállítására

162803 13 14 do)^benzofienon-ihidroibronTidot. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk; a kapott olajtszerű maradékhoz 200 ml benzolt és némi aktívszenet adunk, majd IS percig forraljuk 5 vdsszafolyató hűtő alkalmazásával. Az elegyet forrón leszűrjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és így maradékként 5,3 g nyers 7^klór-'lH(idimetiMoisrfinU^metil)-il,i3-'dii'idro-i5-fenil-2iH-.l,4^benzodiazepin-i2-ont (az elméleti ho- 10 zaim 98%-a) kapunk, amely aoetonlból történő átkristályosltás uitán li93—195 °C-on olvad. i54dór-2-i(N-dime1AMoszfinil-(metil)-íaimino-(benzofenon piridiniben gláioin-etilészter-thidrokloriddal való reagáltatása útján ugyancsak 7-klór- 15 -l-i(dimettMoszf;toÜHmetil)-il,i3-dilMdro-i5-(fenil-s2H^l,4-lbenzodiazepin-i2-ont kapunk. A következő példák a találmány szerint előállított vegyületeket hatóanyagkénit tartalmazó gyógyszerkészítmények összetételét és előállítási 20 módját szemléltetik. 14. példa: 20 mg hatóanyagot tartalmazó összedugható kapszulák előállítása "* •" A készítményben az alábbi anyagokat alkalmazzuk a megadott mennyiségekiben: 7-klór-l ,3-díhidro-l -((dümetilfoszfinil-metil) -j5-<fiemilH2H-l ,44>enzodiazepin-i2-on (1. példa) 20 mg tejcukor 30 mg talkum ' 15 mg magnéziumsztearát 3 img A fenti anyagokat homogénen összekeverjük és a keveréket kemény zselatinból készült megfelelő méretű összeduglható kapszulákba töltjük. 15. példa: •Tabletták és drazsék előállítása 5 mg 74dÓTHl^-dilmdiX)-il-i(dinietiMoszfinil-'metn)-.5-íenü-2H-l,4-lbenzoa^azepin-(2-ont a szokásos mennyiségi arányokban vett tejcukorral, kukoricakeményítővel, talkumimal és magnéziumsztearáttal ismert módon granulálunk és a kapott granulátumot tablettákká sajtoljiuk. Ezeket a tablettákat kívánt esetben ismert módon szirup- vagy lakfcbeivonaittal vonhatjuk be drazsék előállítása céljából. A fenti módon elkészített talblettákban, illetőleg drazsékban az említett 5 mag hatóanyag helyett ennél nagyobb mennyiségű, például 10 mg, 25 mg vagy 50 mg hatóanyagot is alkalmazhatunk talblettánkénft. 16. példa: 20 mg hatóanyagtartalmú szárazampullák készítése 25 a) 20 mg 7-klórHl,3^dihickÓHl-((idimetilfoszfinil-Hrpetiü)H5-ífienilH2H-.l,4-(benzodiiazepin-.2-ont 20 mg káliumkloriddal összekeverve, a keveréket steril körülmények között ampullákba töltjük. b) A fent emMtett 20 mg káliumklorid helyett a hatóanyagot 1Í80 mg tejcukorral is összekeverhetjük. Injekciók beadása esetéji a fenti szárazámpuliák tartalmát 2 ml kétszer desztillált vízben oldjuk. * • Szabadalmi igénypontok: *" 1. Eljárás az (I) általános képletű l,i3-dihidro-l-i(diialkiMaszfinil-alikil)-5Hfendl-ŰH-il ,4-benzodiazepm-2-on-száirmazékok — e képletben Rí hidrogénatomot, niitrocsoportot, halogénatomot vagy trüiuórmetil-icsopontot, R2 hidrogénatomot, nitrocsoportot, halogénatomot, trifluormetilncsoportot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot, R3 i—3 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot képvisel, n valamely egész szám 1 és 3 között — előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű benzodia-30 zepinnszánmazékot — ahol M alkálifém- vagy alkáliföldfém-kationt képvisel, Rí és R2 jelen-* tése pedig megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — valamely (III) általános képletű vegyülettel — ahol R3 és n jelentése a fentivel 35 egyező, X pedig halogéíhatomot vagy valamely alikán- vagy arilszulfonsavHmaradékot képvisel — reagáltatunk, vagy b) valamely (IV) általános képletű o^aimino-40 -benzofenon-származékot — ahol Rí, R2, R3 és n jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — valamely amirw>ecetsav-iszármazékkal, előnyösen ^észterrel reagáltatunk, vagy a (IV) általános képletű vegyületet először vala-45 mely halogén'eoetsaiv-halogeniddel, majd ammóniával reagáltatjuk és a kapott vegyületet ciklizáljuk. (Elsőbbség: 1971. április 29.) 2. Az 1. igénypont a) vagy b) változata sze-50 rirati eljárás foganatosítási módja oly (I) általános képlefű l,3-d4hidiro-l-i(dialkilfoszfinil^alkil)-ő-£enil-2H-l,4Hbenzodiazapin-(2-on-száirimazékok előállítására, amelyekben R3 metilosoportot képvisel, Rí, R2 és n jelentése pedig megegyezik az 55 1. igénypontban adott meghatározás szerintiivel, azzal jellemezve, hogy kiindulóanyagként oly (III), illetőleg (IV) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amely R3 helyén metilcsoportot tartalmaz, a többi általános jel jelentése pedig 60 megegyezik az 1. igénypontban adott meghatározás szerintivel. (Elsőbbség: 1970. május 8.) 3. Az 1. igénypont a) vagy b) változata szerinti eljárás foganatosítási módja oly (I) általános képletű l,3-dmi(ko-l-i(diaMMoszfirül-alikil)-65 -5-fenU-2H-l,4-benzodiazepm-2-on-származékok 7