162802. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 15,16-metilén-pregnánok előállítására
5 162802 6 375 mg ll^,17ia:,21-trihidroxi-15,16/?-metilén-pregn-4-én-3,20-d!ion, 10 ml piridin és 10 ml ecetsavanhidrid elegyét 16 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot toluolban felvesszük és ismét szárazrapároljuk. A kapott nyers 21-acetátot 5 ml dimetilformamidban oldjuk és 0,2 ml piridin és 0,2 ml metánszulfonsavklorid hozzáadása után 2 órán át 100 °C-on melegítjük. Az elegyet hideg nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük és metilónklorid-éter-eleggyel extraháljuk. A szerves extrakt feldolgozása után kapott terméket szilikagélen kromatográfiaijuk. Az ily módon kapott 21-acetoxi-17ia-hidroxi--15,l$/?-metilén-pregna^4) 9(ll)-dión-3,20-dion 217—220 °C-on olvad (acetan-hexán elegyből). UV: «239=17 300. 3,98 g fenti diénnek 80 ml dioxánnal készített oldatához 3 ml 0,5 n perklórsavat, majd 30 perc alatt 3 részletben 1,65 g N-bróm-acetamidot adunk. A reakcióelegyet 5 órán át keverjük, 200 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. Az extrakt feldolgozása után 21-acetoxi-9a:-bróm-lli/?,-17«-diMdroxi-15,16j^-nT!etilén-pregn--4-én-3,20--diont kapunk. A kapott brómhidrint 300 ml acetonban oldjuk és az oldatot 8 g vízmentes nátriumacetát hozzáadása után 7 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízzel elegyítjük és metilénkloriddal extraháljuk. Az extrakt feldolgozása után 2lHacetoxi-9,ll/?-epoxi-17ia-hidroxi-15,16jy?-metilén-pregn-4-én-3,20--diont kapunk. «2 40 = 16 300. Op. 268—270 °C; {,a)25 D '= +214° (dáoxán). 2. példa: 1,4 g 21-acetoxi-9a-fluor-lljff,17a-dihidroxi-15,16iy?-metilén-pregn-4-én-3,20-dion és 0,7 g szeléndioxid 120 ml tercier butanoUal képezett oldatát 0,15 ml piridin hozzáadása után 72 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ä reakcdóelegyet szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetáthan oldjuk, náMumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után kapott nyersterméket 50 g szilikagélen kromatografáljuk. A kapott termék a 21-acetoxi-9a-fluor-ll^,17«-dihidroxi-15,16^- -metilén-pregna-l,4-dién-3,20-dion; «238 = 15 500. Op. 200—201 °C. Kitermelés: 37%,. 3. példa: 5 g 21-^acetoxi-9a-fÍuor-ll'/5,17«-dihidroxi-15,-16/?-metüén-pregn-4-én-3,20-dionnak 100 ml vízmentes dioxánnal készített oldatát 10 ml ortohangyasavetilészterrel és 300 mg p-^toluolszulfonsavészterrel elegyítjük és 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az elegyhez lassan 12 ml piridint ós 500 ml jegesvizet adunk és metilénkloriddal extrahálj ük. Az extrák tot vízzel semlegesre mossuk, nátfiumszulfát felett szárítjuk és vákuumban 40 °C-nál alacsonyabb hőmérsék-5 léten bepároljuk. A kapott nyers enolétert ,100 ml acetoraban és 80 ml etanolban oldjuk, az oldathoz 2 g vízmentes káliumacetátot adunk és 3 órán át perklórilfluoriddal kezeljük. A reakcióelegy feldolgozása után kapott nyerster-10 méket (5,5 g) szilikagélen kromatográfiaijuk. Előbb 2l-aoetoxi-S/J,9oMÍifluor-1Iß, 17'a-dihidiroxi-15,16/?-metnén-pregn-4-én-3,20-diont eluálunk; *234 = 13 300. Kitermelés: 22%. A következő eluátum okból 21 -aoetoxi-ßot, öcedif luor-1 Iß, 17 a-15 -dihidroxi-15,16j?-metilén-pregn-4-én-3,20-diont kapunk; 8236=16 000. Kitermelés: 34%. 4. példa: 20 9,iri ő , Hepoxi-15,16| / ÖUmetilén-17,20;20,21-bisz-(metüéndioxi)-pregn-4-én-3-on-ból és hidrogénfluoridból a 3. példában ismertetett eljárással analóg módon &ahíluor-1 l'jöl-hádroxi-15,1 S^metilén-17,20;20,21-.bisz-(metiléndioxi)-pregn-4-én-3-25 -ont állítunk elő. Kitermelés: 45%. 0,85 g 9a-fluor-ll^-hidroxi-15,16jS'-metilén-17,20 ;20,21-biszH(metíléndioxi)-pregn-4-én-3-ont 80 ml 50%-os ecetsavban 2 órán át 90 °C-on melegítünk. A reakcióelegyet feldolgozás cél-30 jából jögesvízbe öntjük és etilacetáttal többször extraháljuk. A szerves extraktokat egyesítjük, nátriumhidrogénkarbonát oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kro-35 matografáljuk. 7 :3 arányú metilénklorid-aceton-eleggyel történő eluálás után tiszta 9'or-fluor-1l/J, 17cr,21-trihidiroxi-l 5,16^metilén-pregn-4-én-3,20-diont kapunk. «2 40 = 16 300. Kitermelés: 59%. 40 A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 1 g ll/S,17«,21-trihidroxi-15,16/?-metilén-pregn-4-én-3,20-dionnák 50 ml kloroformmal képezett oldatát 20 ml 37%r os vizes formaldehid-oldat 45 és 20 ml tömény sósav elegyével elegyítjük és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szerves fázist feldolgozzuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. A kapott termék a llj/S1 '-hidroxi-15,16ji?-metilén-17,20;20,21-bisz-(metíléh-50 dioxi)-pregn-4-én-3-on; «240 = 16 500. Kitermelés: 75%. 375 mg fentismertetett bisz-metiléndioxi-vegyületet 5 ml dimetdlformamiddal, 0,25 ml piridinnel és 0,2 ml metánszulfonilkloriddal 2 órán 55 át 100 c C-on melegítünk. A reakcióelegyet hideg nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük és az oldatot metilénklorid-éter-eleggyel extraháljuk. A szerves extrakt feldolgozása után kapott nyersterméket szilikagélen kromatografál-60 juk. A kapott termék a 15,16!/?-metilén-17,20;-20,21-bisz-(metiléndioxi)-pregna-4,9(ll)-dién-3--on; «239=17 000. Kitermelés: 85°/<,. 4,0 g 15,16/?-metilén-17,20;20,21-bisz-(metiléndioxi)-pregna-4,9(ll)-dién-3-onnak 80 ml diss oxánnal készített oldatához 3,0 ml 0,5 n per'8
