162794. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-hidroxi-N-szubsztituált-9-azomorfinán-vegyületek előállítására
162794 5 ahol R jelentése a megadoitt — formaldehiddel, vagy származékaáwal végzett gyűrűzárási reak« ciával a. megfelelő I általános képletű 9-azamiorfinán vegyületet kapjuk. Formaldehid származékaiként a hiidroximetániszulfonsav sóit, 5 paraformaldehidet, stb. alkailmazhaitjuk. A reakciót általában sav-tetaüzátor jelenlétében hajijuk végre, szokásosain oldószeres közegben. Ebből a célból olyan oldószereket alkalmazunk, amelyek a reakcióiban nem vesznek részt, ilye- 10 mek pl. víz, metanol, etanol, propanol és hasonló oldószenek. A reakció fcb. 1—(10 óra alatt, általában 20—100 °C közötti hőmérsékleten megy végbe, mely ilyen körülmények között kielégítő eredményt ad. 15 4. Az a) eljárással analóg módon a 3-hidroxi-i9-azamorfinánt RX általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, (melyben R jelentése megegyezik az előbbiekkel és X jelentése saivmara- 20 dék), s így 'az I általános képletű N-lhelyettesített-j9^azaimorfinánt kapjuk. A reakciót rendszerimit oldószeres közegben végezzük el,' de lefolytatjuk oldószer alkailmazása nélkül is. Amennyiben oldószert alkalmazunk, úgy annak 25 a reakcióval szemben mertnek kell lennie. Ilyen oldószer pl. a metanol, etanol, benzol, toluol, aceton, kloroform, stb. Az X^et jelentő savma- . nadék pl. Br—, Cl—, J—, HSO3—, CH3—CS H/,— —SO3—, stb. A reakció hőmérséklete kb. 20— 30 200 °C, ideje tetszés szerint választható meg, így általaiban 1—20 óra reakcióidő alkalmazása kielégítő eredményt ad. A reakciót szervetlen bázis, mint katalizátor jelenlétében folytatjuk le, mint amilyen a káliumkarbonát, nátrium- 35 karbonát, nátriumlhidirogénfcarbonát, vagy hasonló bázis. Az 1., 2., 3. vagy 4. pomtok szerint lefolytatott reakció befejezése után a terméket a szokásos módon különítjük el i(jpl. savanyítással, 40 extrafecióval, betöményítéssel, kristályosítással, átkristályoeítássial vagy kromatográfiás módszerrel). Az így előállított vegyület szerkezetében bázükus amino-csoportot tartalmaz, mely ennek következtében különböző szerves vagy 45 szervetlen savakkal addMós-eókat, valamint kvatemer ammonkiim-säkat képez. Ilyen áswánvi savak pl. a hidrogénklorid, hiidrogénibromid, vagy szerves savak, mint az oxálsav, fiumársav, mialeinsaiv, Iborostyánlkősav, mialonsav, ecetsav, 60 propionsaiv és a benzolszuifonsaiv, vagy olvan aMítoalogenidek, mint a metiljodid, melyeikkel a bázist a szokásos módon reagáltatva a megfelelő sókat kapjuk. 65 A találmány szerint előállított 34iidroxi-9--azaimortfináin bázifeus aminő-csoportot és fenolos csoportot tartalmaz, ezért a vegyület amfoter természetű. Meg kell jegyezni, hogy a találmány szerinti I általános képletű azaimorfinán 60 vegyület saivakkal kvatemer amimóniuimsókat és bázisokkal alkál-HSÓkat (pl. kálium-HSÓ, nátriumsó, stb.) képez. A kiindulási anyagok előállítása a megadott reaktíóvézlat szerint történik. 65 5. A VII általános képletű ketocinnolin — ahol R és Rt jelentése a megadott — előállítására a VI általános képletű karibonsav-, vagy annak észter- vagy savhalogenid-ivegyületét — ahol Rt és R 4 jelentése a megadott — hidrazinnal vagy helyettesített hidrazinnal reagáltatjuk. A reakciót szokásosan oldószeres közegben végezzük el, de az oldószer alkalmazása nélkül is lefolytatható. A reakcióhoz olyan oldószereket alkalmazunk, melyek a reakcióban nem vesznek részt. Ilyen pl. a víz, metanol, etanol, benzol, toluol, stb. A reakcióhoz alkalmazott helyettesített hidrazin, pl. a metillhidrazin, benzilhidrazin, fenetillhidrazin, fienillhidrazin, stb. A reakció hőmérsékletét általában 20—1I6O °C között választjuk meg. A reakció lefolytatásához általában 1—30 óra elegendő. A reakcióelegyből a termék elkülönítése az önmagában ismert módszerek alkalmazásával történik, (pl. savannyítással, extrafcciióval, betöményítéssel, desztillációval és kromatográfiás módszerrel). 6. A VII általános képletű ketoimicin — ahol R és R[ jelentése a megadott — redukciója redukálószerrel megy végbe. Á redukció és a termék kinyerése az 1. pontban ismertetett módszer szerint történik. 7. A IV általános képletű dekahidrocinnolin vegyületet — ahol R jelentése a megadott — a XI általános képletű vegyületből — ahol R és Rí jelentése a megadott — az Rí csoport eltávolításával végzett reakcióval állítjuk elő. Az eljárás a 2. pontban ismertetett módszer szerint történik. 8. A XI általános képletű dekahidrocinnolinvegyület — ahol R és Rí jelentése a megadott — gyűrűzárásával a megfelelő III általános képletű 3-Ö(kisHSzénatomszámiú)-alkoxi-, fenil-kisnszénatomszáimú)-ialkoxi]-i9-iazamorlfiinánt állítjuk elő. A reakciót és a termék kinyerését a 3. pontban ismertetett eljárás szerint végezzük el. 9. A VII általános képletű ketocinnolin vegyületet — ahol R és Rí jelentésié a megadott — redukálószerrel a megfelelő VIII általános képletű 3-ketÓHdekahidixx;innalinné — ahol R és Rí jelentése a megadott — redukáljuk. Ehhez a reakcióhoz általában a szokásos redukálószereket alkalmiazihatj.uk. A redukció kivitelezésére különösein előnyös a katalitikus redufcció alkalmazása platinaoxid jelenlétében, de alkalmazható még a nátriium^bóiihidriddel, vagy palládiummal, platinávaJ vagy nikkellel veszett katalitikus- redukció is. A reakciót a szokásos módon oldószeres közegben végezzük el, mely célra kis-szénatomszámú alkoholokat, pl. metanolt, etanolt vagy propanolt, ezek vizes ©legyeit, továbbá ecetsavat vagy hasonló oldószereket alkalmazhatunk. A reakciót a környezet hőmérsékletéihez közeli hőmérsékleten, vagy megfelelő melegítéssel végezzük el. A reakció befezése után a taMlmány szerinti VIII általános képletű 3-keto-idefcalhidrocinnolin vegyületet az önmagában ismert módszerekkel különítjük el <(pl. savanyítással, extrafccióval, átfcristályosítás-3
